PNAS：解答50年霍乱之谜

　　

生物通报道  50年来，科学家们一直无法确定人类霍乱致病菌是如何能够抵制我们的一种基础先天免疫反应的。由于德克萨斯大学奥斯汀分校的生物学家们的研究工作，这一谜题现在被解开。

揭示的答案有可能为帮助开发出一类新的抗生素清理出道路。这种新的抗生素不会直接让致病细菌如霍乱弧菌（V. cholerae）“当机”，而是通过让它们失去防御能力从而让我们自身的免疫系统能够发挥杀伤作用。

每年霍乱困扰数以百万计的人，导致成千上万的人死亡，其中主要集中在发展中世界。感染可导致严重的腹泻和呕吐。最终因严重脱水导致死亡。

“如果你了解机制，细菌的靶点，你就越可能能够设计出一种有效的抗生素，”该研究的首席研究员、德克萨斯大学奥斯汀分校分子遗传学和微生物学副教授Stephen Trent说。

在发表于《美国科学院院刊》（PNAS）的这篇文章中，揭示了这一细菌的防御机制：有1个或2个小的氨基酸被附着在了称之为内毒素（endotoxins）——这种覆盖在大约75%的细菌的外表面的大分子上。

“这就像它正在让它的盔甲变得更坚固从而使我们的防御系统无法通过，”Trent说。

Trent说这些微小的氨基酸只不过是改变了细菌表面的电荷。将它从负电荷转变为中性。

这非常的重要因为我们是依赖于称作阳离子抗菌肽（CAMPs）的正电荷分子来对抗这种细菌的。CAMPs可以结合到细菌的负电荷表面，此时他们将自身插入到细菌膜中，形成一个孔道。随后水会通过这一孔道流入到细菌中，从内部使其爆裂，杀死这一有害细菌。

这是一种有效的防御，这也是为什么CAMPs在自然界普遍存在的原因（它是非处方抗菌软膏例如新孢霉素的主要成分之一）。

然而当正电荷的CAMPs遇到中性的霍乱弧菌时，它们无法结合。霍乱弧菌做出了反弹，而我们只能接受攻击。

霍乱弧菌随后侵入到我们的肠道中，将其转变为生成更多霍乱弧菌的工厂，在这一进程中我们无法保留住体液，或是从食物中获取足够的营养。

“它几乎接管了你的正常菌群，”Trent说。

Trent说科学家们知道当前在海地和其他地方流行的霍乱弧菌株耐受这些CAMPs已有一段时间。这种耐受可能当前的菌株取代过去流行病致病菌株的部分原因。

“其耐受性增长了几个数量级，”Trent说。

现在Trent和他的同事们了解了这一耐受背后的机制，他们希望能够利用这一知识帮助开发出使这种防御失效的抗生素，或许可通过阻止霍乱弧菌坚固其盔甲这一途径。如果能够实现，我们的CAMPs就可以解决剩下的工作。

Trent说这种抗生素的益处是巨大的。它不止能有效对抗霍乱，还有利用相似防御的大量其他的危险细菌。因为它能够解除武装而不直接杀伤细菌，像传统的抗生素一样，细菌或许需要更长的时间来突变，从而演化出耐受。

“如果我们能够直接攻击霍乱弧菌用于对抗我们的这些氨基酸，使得我们的自身先天免疫系统能够杀死这些细菌，就可能会少一些选择性压力，”他说。

当前Trent实验室正在筛选能够如此精确发挥作用的化合物。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Amino acid addition to Vibrio cholerae LPS establishes a link between surface remodeling in Gram-positive and Gram-negative bacteria

Historically, the O1 El Tor and classical biotypes of Vibrio cholerae have been differentiated by their resistance to the antimicrobial peptide polymyxin B. However, the molecular mechanisms associated with this phenotypic distinction have remained a mystery for 50 y. Both Gram-negative and Gram-positive bacteria modify their cell wall components with amine-containing substituents to reduce the net negative charge of the bacterial surface, thereby promoting cationic antimicrobial peptide resistance. In the present study, we demonstrate that V. cholerae modify the lipid A anchor of LPS with glycine and diglycine residues. This previously uncharacterized lipid A modification confers polymyxin resistance in V. cholerae El Tor, requiring three V. cholerae proteins: Vc1577 (AlmG), Vc1578 (AlmF), and Vc1579 (AlmE). Interestingly, the protein machinery required for glycine addition is reminiscent of the Gram-positive system responsible for d-alanylation of teichoic acids. Such machinery was not thought to be used by Gram-negative organisms. V. cholerae O1 El Tor mutants lacking genes involved in transferring glycine to LPS showed a 100-fold increase in sensitivity to polymyxin B. This work reveals a unique lipid A modification and demonstrates a charge-based remodeling strategy shared between Gram-positive and Gram-negative organisms.