Science：染色体面临的六种威胁

　　

生物通报道  除了原来已知的四个系统，研究人员又发现了两个攻击不受保护端粒的新DNA修复系统。

数十年来，科学家们已经知道一种称为端粒的重复DNA序列可以保护染色体，端粒给自身戴上一顶称为shelterin的六种蛋白构成的帽子从而形成自我保护。近日来自美国纽约大学医学院的研究人员在新研究中揭示shelterin可保护染色体免受来自6种不同DNA修复系统的攻击，其中有两个从前并不知道可以攻击端粒。这一研究发现发布在5月3日的《科学》（Science）杂志上。

来自剑桥大学的生物化学家Steve Jackson（未参与该研究）说：“这象征着对于端粒生物学的理解进入了最后一章。”“这篇论文中的数据汇总了过去10-15年该领域的研究成果，”牛津大学生物化学家Stéphane Marcand补充道。

尽管科学家们已经证实染色体末端的端粒序列可在DNA复制过程中保护编码DNA不被侵蚀。并认为端粒可以主宰细胞寿命，并与几种疾病密切相关。然而对于shelterin帽子在保护端粒中的作用却仍不是很清楚。

过去的研究鉴别出了将端粒错当做损伤DNA，并制定出分子策略来修复这样的损伤的四种修复信号通路。这些错误的修复会导致遗传异常增加癌症的风险。同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）是其中两种修复指定损伤的不同途径。另外两种ATM 和 ATR基因参与的修复信号启动了一连串事件终止细胞生长和分裂。

然而由于这些实验一次只敲除了shelterin复合体中的一种蛋白，这使得纽约大学医学院的Agnel Sfeir质疑如果剩余的shelterin蛋白能够补偿任一成员缺失造成的影响的话，科学家们有可能会错漏了一些东西。Sfeir与洛克菲勒大学的Titia de Lange合作通过去除将其余蛋白锚定在端粒上的两个成员TRF1 和TRF2，从而实现了移除整个复合体。他们还敲除了将未戴帽的端粒融合到一起的其他蛋白，这样他们就可以弄清楚在裸DNA的末端到底发生了什么。

Sfeir坚持采用这种方法，花费了数年的时间才培育出适合的小鼠。de Lange非常惊讶于Sfeir的坚持。“这是非常难做的实验。我无法让实验室任何其他的人去完成它。”

实验表明未戴帽的DNA末端极易受到6种（而非4种）不同修复系统的攻击。一种先前被忽视的信号以另一种途径将两末端连接到一起，称之为替代性末端连接（alt-NHEJ）。另一种涉及截短裸露DNA链的过程称为超切除（hyperresection，生物通译）。

de Lange 说：“我们的研究描述了整个可能发生于失去端粒保护的染色体末端的事件。有六种而非四种信号通路威胁了染色体末端的完整性，端粒必须与之对抗。”

缩短或损伤的端粒是细胞衰老进程及包括癌症和引起早衰的遗传性疾病先天性角化不良等多种疾病的标志。研究人员希望通过揭示威胁不受保护DNA末端的信号通路，能够更好地了解这些疾病的早期阶段，发现治疗的新途径。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Removal of Shelterin Reveals the Telomere End-Protection Problem

The telomere end-protection problem is defined by the aggregate of DNA damage signaling and repair pathways that require repression at telomeres. To define the end-protection problem, we removed the whole shelterin complex from mouse telomeres through conditional deletion of TRF1 and TRF2 in nonhomologous end-joining (NHEJ) deficient cells. The data reveal two DNA damage response pathways not previously observed upon deletion of individual shelterin proteins. The shelterin-free telomeres are processed by microhomology-mediated alternative-NHEJ when Ku70/80 is absent and are attacked by nucleolytic degradation in the absence of 53BP1. The data establish that the end-protection problem is specified by six pathways [ATM (ataxia telangiectasia mutated) and ATR (ataxia telangiectasia and Rad3 related) signaling, classical-NHEJ, alt-NHEJ, homologous recombination, and resection] and show how shelterin acts with general DNA damage response factors to solve this problem.