Cell子刊：衰老过程重要机制

　　

生物通报道：来自哈佛医学院，霍德华休斯医学院等处的研究人员发表了题为“R Signaling and Rapamycin Influence Longevity by Regulating SKN-1/Nrf and DAF-16/FoxO”的文章，发现了一种与TOR（靶向雷帕霉素）蛋白激酶有关的重要机制，这项发现不仅有助于解析衰老生理机制，而且也提出了延长寿命，以及治疗衰老相关疾病，比如癌症，II型糖尿病，神经退行性疾病的新策略。相关成果公布在Cell Metabolism杂志上。

文章的作者是是哈佛医学院Joslin糖尿病中心的T. Keith Blackwell教授，对于这一成果，他表示，“我们揭示出了TOR与衰老，与疾病相关的一种关键机制，在蛋白合成以及胁迫防御之间存在稳态联系——当蛋白合成减少的时候，胁迫防御就会增加。”

TOR蛋白（target of rapamycin，雷帕霉素靶标蛋白）是当今老年医学和药学的重点关注对象，过去十年的研究证明，这种蛋白能调节蛋白质合成，促进细胞生长，延长许多生物包括果蝇和鼠的寿命。

TOR蛋白能直接影响两种调节主导基因的蛋白——SKN-1和DAF-16，这两种因子调节的基因与身体对抗环境、代谢和蛋白质毒性胁迫有关。TOR信号传导可经TORC1和TORC2两个途径，后两者是是转录共激活因子。当TORC1受抑制的时候，SKN-1和DAF-16活性增强，保护性基因激活，人体抵抗胁迫的能力增强，寿命也就延长。

研究人员发现SKN-1也许能在II型糖尿病方面扮演了正面的作用，“开启这一途径，对于防御高血糖带来的影响具有重要意义，还可以促进β细胞的健康”，Blackwell教授说。

利用遗传干扰实验抑制TOR活性，以及TOR抑制剂雷帕霉素——一种用作器官移植中免疫抑制剂的天然化合物，研究人员发现小鼠寿命提高了。科学家们对于通过雷帕霉素，或者其它相关的药物来治疗由TOR引发的疾病，十分感兴趣，这项研究发现雷帕霉素能抑制TORC1和TORC2，“我们需要深入探讨于雷帕霉素本身作用，以及其对TOR活性的影响，这将有助于了解靶向TOR，或者控制其作用，如何来治疗TOR和代谢紊乱相关疾病的。而且我们还可以分别针对TORC1和TORC2，寻找新型治疗方法”，Blackwell教授说。

但是关于TOR抑制需要注意的是，这种激酶在生长和分裂细胞的基础生理机制中扮演了关键角色，因此这一新研究也表明，在某些情况下，我们需要越过TOR本身，调控SKN-1或DAF-16的作用途径。

下一步，研究人员将更深入了解TOR在有利防御途径中的作用，以及在衰老和疾病方面的功能，“从科学理论上来说，我们一直在寻找干扰衰老和疾病促进机制的方法”，Blackwell教授说。

近期还有一组来自加州大学的研究人员发现雷帕霉素靶蛋白（TOR）存在于人类和大部分其它哺乳动物中，它所启动的信号通路在涡虫组织再生过程中起到决定性作用，失活这一蛋白不仅能抑制扁形虫的再生，还能在异常组织中抑制癌细胞生长。

（生物通：张迪）

原文摘要：

R Signaling and Rapamycin Influence Longevity by Regulating SKN-1/Nrf and DAF-16/FoxO

The TOR kinase, which is present in the functionally distinct complexes TORC1 and TORC2, is essential for growth but associated with disease and aging. Elucidation of how TOR influences life span will identify mechanisms of fundamental importance in aging and TOR functions. Here we show that when TORC1 is inhibited genetically in C. elegans, SKN-1/Nrf, and DAF-16/FoxO activate protective genes, and increase stress resistance and longevity. SKN-1 also upregulates TORC1 pathway gene expression in a feedback loop. Rapamycin triggers a similar protective response in C. elegans and mice, but increases worm life span dependent upon SKN-1 and not DAF-16, apparently by interfering with TORC2 along with TORC1. TORC1, TORC2, and insulin/IGF-1-like signaling regulate SKN-1 activity through different mechanisms. We conclude that modulation of SKN-1/Nrf and DAF-16/FoxO may be generally important in the effects of TOR signaling in vivo and that these transcription factors mediate an opposing relationship between growth signals and longevity.