Nature综述：肿瘤形成的动态进化

　　

生物通报道  根据莫菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）的研究人员所说，Charles Darwin在他的自然选择观念中就阐明了癌症常会发生进化。Darwin确定的自然选择是指自然借以选择某些物理属性或表型，传递给后代以使生物体更好地“适应”环境的过程。

将自然选择这一现代生物学的重要法则应用于癌症，表明在不同“微生境”中的恶性肿瘤促进了治疗耐受的演化。然而莫菲特癌症中心的研究人员在近期的《自然综述癌症》（Nature Reviews Cancer）杂志上发布的一篇观点文章中表示自然选择的这些相同的进化法则也可应用于成功地对抗癌症。

影像诊断部门主任Robert A. Gatenby博士说：“将癌症理解为一种开始即识别重要环境力与相应适应性细胞策略的疾病。癌症受到了与个体细胞适应性策略互作的环境选择力的驱动。”

作者们写到，癌细胞形成，就像所有自然选择（或Darwinian）过程一样，受到环境选择力和细胞适应性策略的支配。仅通过遗传改变，而忽视适应性情况来研究癌症和它的增殖最有可能是徒劳的。在化疗的“自然压力”下，这种“适应性情况”中，抗性癌细胞群常常会发生进化。

作者们说可将肿瘤视为是适应环境选择力中局域变化的多种细胞种类定居的“陆地”。他们写道提供了这样一种隐喻的策略是将“在癌症的进程中发挥作用的微环境因素整合”到了癌症演化，尤其是耐药演化的模型中。

文章的共同作者、莫菲特癌症中心博士后工作人员Daniel Verduzco说：“在肿瘤中存在着数以百计的突变。早期肿瘤的物理环境不断地改变，常常是对炎症做出的反应。”

这一现实提醒我们自然选择对表型、可见的物理特性进行了选择，在局部环境中起作用的自然选择力引起了细胞群的表型改变而非基因型改变。

作者们指出大多数晚期癌症患者对治疗的反应短暂都是由于抗性癌细胞群的演化和增殖所致。

虽然靶向性治疗一直存在于大多数近期治疗癌症的方法中，作者们认为经过突变的肿瘤遗传学巨大变化降低了靶向性治疗的有效性，是靶向性治疗停止发挥作用的原因。

Gatenby 说：“作为癌变的一个基本特性，抗性的出现是可以预见和不可避免的。然而，这一基本事实在设计治疗策略时却通常被忽视。”

致力于开发患者特异性的、长期治疗策略，作者们认为应该预计到耐受。借助起作用的“预期事物”，他们认为应在抗性出现前开发“适应性”治疗。

他们写到癌细胞只能适应直接的选择力。癌细胞无法预测未来的环境条件或进化动力学。作者们说当设计新的治疗通过“引导”自然选择过程防止抗性癌种群生长，由此改善结果时，这一概念或可提供一种优势。

癌症成像和代谢系主任、实验性治疗项目负责人Robert J. Gillies 说“这种潜在的统一理论将癌症进化放置在了一种动态活跃境况中。结果是癌症的异质性，这些变化负向影响了控制癌症的靶向性治疗。”

Gillies 说：“认识到进化动力学是癌变本身的一个重要组成部分可以促使开发出适当的治疗策略。例如，提前知道耐药性癌症有可能出现为我们提供了时间开发出预防或适应性的治疗方法。我们近期与我们的同事完成了研究，表明进化告知治疗可以长期阻止耐药性肿瘤的出现。”

作者们得出结论即我们可以利用我们对于进化的理解从策略上引导自然选择来阻止耐药性癌症群生长，由此改善结果。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Evolutionary dynamics of carcinogenesis and why targeted therapy does not work

fundamentally governed by Darwinian dynamics. The process of carcinogenesis requires genetic instability and highly selective local microenvironments, the combination of which promotes somatic evolution. These microenvironmental forces, specifically hypoxia, acidosis and reactive oxygen species, are not only highly selective, but are also able to induce genetic instability. As a result, malignant cancers are dynamically evolving clades of cells living in distinct microhabitats that almost certainly ensure the emergence of therapy-resistant populations. Cytotoxic cancer therapies also impose intense evolutionary selection pressures on the surviving cells and thus increase the evolutionary rate. Importantly, the principles of Darwinian dynamics also embody fundamental principles that can illuminate strategies for the successful management of cancer.