Nature子刊：外显子组测序揭示体细胞突变

加利福尼亚大学的研究团队发现，半侧巨脑综合症HME的病因可能是调控细胞大小和增殖的三个基因发生了de novo体细胞突变。文章发表在6月24日的Nature Genetics杂志上。

　　

生物通报道：半侧巨脑综合症HME是一种罕见的严重大脑发育畸形，患者大脑两个半球之一过度生长，造成大脑发育不对称。在患有严重癫痫的儿童中常常诊断出这种疾病，而其病因还鲜为人知。目前该疾病的治疗手段是通过手术摘除大脑的患病部分，但手术会对患者的语言和认知能力造成损害。

加利福尼亚大学的研究团队发现，半侧巨脑综合症的病因可能是调控细胞大小和增殖的三个基因发生了de novo体细胞突变。文章发表在6月24日的Nature Genetics杂志上。De novo体细胞突变是指不遗传自双亲，个体自身产生的体细胞基因突变。

已有报道在肿瘤形成等疾病中检测到特定区域的De novo体细胞突变，但此前还没有在在大脑发育畸形中对这一突变现象进行研究。曾有报道描述了同卵双胞胎中只有一个患有半侧巨脑综合症的现象，由于同卵双胞胎遗传的DNA相同，研究人员认为在患者脑部可能出现了新的突变。

研究人员对20位进行了手术的半侧巨脑综合症患者进行了研究，将切除的脑组织DNA与患者血液和唾液DNA进行了分析和比较。研究人员采用了能同时对基因组中所有编码蛋白的外显子进行测序的新测序技术，发现有三个基因突变只出现在患病大脑样品中。而且已知这三种突变基因都与癌症相关。

研究人员通过外显子组测序和质谱分析发现的这三个基因突变分别是PIK3CA, AKT3和MTOR基因的de novo体细胞突变。研究人员仅在30%的患者体内发现了这三种突变，说明还存在其他因素引发半侧巨脑综合症。文章认为半侧巨脑综合症的病因可能是多种基因突变引起PI3K-AKT3-mTOR信号通路异常激活。

“我们知道有已通过批准的药物能下调这些半侧巨脑综合症突变基因所用的信号通路，”文章领衔作者，博士后Jeong Ho Lee说，“希望将来患者能通过这些药物治疗收益，而不需要再进行手术。”

这一研究也能推动研究人员研发针对突变基因信号通路的药物，来取代手术治疗方式，使半侧巨脑综合症患者免受手术带来的伤害。

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

De novo somatic mutations in components of the PI3K-AKT3-mTOR pathway cause hemimegalencephaly

De novo somatic mutations in focal areas are well documented in diseases such as neoplasia but are rarely reported in malformation of the developing brain. Hemimegalencephaly (HME) is characterized by overgrowth of either one of the two cerebral hemispheres. The molecular etiology of HME remains a mystery. The intractable epilepsy that is associated with HME can be relieved by the surgical treatment hemispherectomy, allowing sampling of diseased tissue. Exome sequencing and mass spectrometry analysis in paired brain-blood samples from individuals with HME (n = 20 cases) identified de novo somatic mutations in 30% of affected individuals in the PIK3CA, AKT3 and MTOR genes. A recurrent PIK3CA c.1633G>A mutation was found in four separate cases. Identified mutations were present in 8–40% of sequenced alleles in various brain regions and were associated with increased neuronal S6 protein phosphorylation in the brains of affected individuals, indicating aberrant activation of mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling. Thus HME is probably a genetically mosaic disease caused by gain of function in phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-AKT3-mTOR signaling.