JBC：朊病毒与癌症，正在展开的故事

　　

生物通报道  近日由来自巴西里约热内卢联邦大学Jerson Lima Silva博士领导的一个研究小组在新研究中获得了一些新的证据表明肿瘤抑制蛋白p53在突变时显示了典型的朊病毒样行为。相关论文发表在6月19日的《生物化学杂志》（JBC）上。

人体最基本的结构与功能单位是细胞，而细胞则主要是通过蛋白质来执行复杂的任务，延续人体机能。就好比打仗需要不同的兵器，蛋白质在细胞环境中执行特定的任务前也需要进行自我组装，通过正确的折叠和化学修饰形成特定的空间结构是蛋白质发挥正确生物学功能的基础。而当蛋白质发生错误折叠，并且未通过细胞的蛋白质降解途径得以及时清除时，错误折叠的蛋白质就会在细胞内积聚，导致蛋白质构象疾病。

大量的的研究表明许多神经退行性疾病的发生与蛋白质的积聚有着极大的相关性。例如疯牛病等疾病的致病因子朊病毒是一种独特的传染颗粒。在复杂的分子三维折叠过程中这些蛋白质出现了错误。尽管对于其原因目前尚不清楚，朊病毒的错误折叠性质与它能够隔绝正常版本并将他们转变为错误折叠的构象有关。错误折叠蛋白的不断生成形成了帕金森氏症和阿尔茨海默氏症等疾病中所见的聚集物，蛋白质不再能在细胞中执行正常的功能。

P53是著名的肿瘤抑制基因，几乎每个人都能对p53与肿瘤的关系说出个一二三四。p53简直就是生物学领域里的“大腕”。这种作用因子在DNA损伤的细胞响应、细胞周期阻滞和凋亡中具有关键作用。在近一半的癌症中均存在p53基因的功能缺失性突变。近年来的一些研究发现p53在细胞内积聚会损害防止肿瘤生成的蛋白质，导致癌症发生。

在这篇文章中，研究人员对一些携带了最常见p53突变的乳腺癌细胞系进行了检测，发现淀粉样的p53蛋白积聚有可能是导致功能丧失的重要原因。这种朊病毒样行为是否代表了一种癌症相关的机制尚有待证明。开发出新型巧妙的策略来组织p53错误折叠机积聚可能是一条待发掘的道路。

“我们正计划开展临床前测试用合成的核酸阻止正常p53的构象改变，避免错误折叠的蛋白质积聚，”Silva.说。

如果获得成功，这一策略有可能帮助揭示出导致癌症发生的意想不到的分子机制。考虑到一半以上的癌症都存在p53功能缺失，这种朊病毒行为似乎可作为癌症治疗的一种有潜力的新靶点，大大转变我们思考癌症和治疗癌症患者的模式。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Mutant p53 aggregates into prion-like amyloid oligomers and fibrils: Implications for cancer

Over 50% of all human cancers lose p53 function. To evaluate the role of aggregation in cancer, we asked whether wild-type (WT) p53 and the hot-spot mutant R248Q could aggregate as amyloids under physiological conditions and whether the mutant could seed aggregation of the wild-type form. The central domains (p53C) of both constructs aggregated into a mixture of oligomers and fibrils. R248Q had a greater tendency to aggregate than WT p53. Full-length p53 aggregated into amyloid-like species that bound thioflavin T. The amyloid nature of the aggregates was demonstrated using X-ray diffraction, electron microscopy, FTIR, dynamic light scattering, cell viabilility assay and anti-amyloid immunoassay. The X-ray diffraction pattern of the fibrillar aggregates was consistent with the typical conformation of cross beta-sheet amyloid fibers with reflexions of 4.7 Å and 10 Å. A seed of R248Q p53C amyloid oligomers and fibrils accelerated the aggregation of WT p53C, a behavior typical of a prion. The R248Q mutant co-localized with amyloid-like species in a breast cancer sample, which further supported its prion-like effect. A tumor cell line containing mutant p53 also revealed massive aggregation of p53 in the nucleus. We conclude that aggregation of p53 into a mixture of oligomers and fibrils sequestrates the native protein into an inactive conformation that is typical of a prionoid. This prion-like behavior of oncogenic p53 mutants provides an explanation for the negative dominance effect and may serve as a potential target for cancer therapy.