Science医学：一药双用，卡介苗的抗癌效应

　　

生物通报道  卡介苗(BCG)是结核致病菌的一个微小的表亲，临床上它是一种对抗结核的极好的疫苗。然而现在BCG也被用于治疗膀胱癌。在发表于最新（6月5日）《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上的一项研究揭示了BCG是如何实现其抗癌性能的，表明如果患者能够预先接受卡介苗接种将获得更好地战胜疾病的机会。

自20世纪70年代以来，BCG就已被用来帮助预防手术切除后膀胱癌复发。医生只是将膀胱注满细菌诱导局部免疫反应以帮助杀死癌细胞。

美国爱荷华大学泌尿学家Michael O’Donnell（未参与该研究）说“BCG一直让大家着迷的原因是我们用了一种似乎野蛮的方法来治疗癌症。然而它却比我们制定的任何化疗更有效。”

尽管这种治疗非常有效，能够成功地防止50-70%患者癌症复发，但是却没有人知道它是如何发挥作用的。“长期以来它都是缺失的一块拼图，至现在为止都是，”O’Donnell说。

巴斯德研究所的Matthew Albert及同事们决定在小鼠上深入研究这一问题。他们每周给动物灌注一次剂量的BCG，连续3周，然后在不同的时间点分析小鼠的膀胱。这种治疗方法是借鉴对患者的操作，当至少给予3次有时候甚至是6次灌注时患者才会形成强烈的免疫反应。

研究小组发现仅在一次治疗后，BCG细菌就从膀胱迁移到了邻近的淋巴结。然而如在患者中所见，直到第3次灌注才会有强烈的免疫反应形成。此时，研究人员发现大量的BCG特异性T细胞浸润到了膀胱，表明“对BCG产生了适应性的免疫反应，”Albert说。

Albert解释说初始的淋巴结反应与适应性反应之间的延迟表明首次接触的作用是触发T细胞。研究小组由此质疑如果将BCG注入在皮下，这样的触动是否有可能很好或甚至更好地发挥作用。因为人类也是以皮下注射的方式来接种结核病疫苗。

他们对小鼠给予了皮下注射，等待3周后，又在膀胱中进行了一次BCG灌注。这种单次的灌注相比于此前没有预先注射的三次灌注诱导了更强烈的免疫反应，并且这一反应转变为了更好的抗癌能力。接受BCG注射后再接受灌注的小鼠所有的都能够抗击侵袭性癌细胞，存活达到50天及以上，而相比之下接受三次灌注治疗的小鼠只有20%的比例。

然而Albert说：“真正深远的意义在于返回到患者群体。”通过分析膀胱癌患者资料，研究人员发现了一些“惊人的”东西。原有BCG免疫的患者，不管是由于原先接种结核疫苗，还是由于当前或先前有结核感染，都拥有明显更好的无复发生存率。

纪念斯隆-凯特林癌症中心的泌尿外科医生Harry Herr说：“有趣的是，此前的膀胱癌BCG临床试验曾采用皮下注射结合灌注的方式进行测试。由于我们认为全身性免疫是重要的。”结果表明包括注射也没有任何好处。但是Albert说这是因为这两种方法是同时操作的，他们还没有触发然后推动的免疫学概念。

Herr说：“新研究结果表明我们必须在膀胱内灌注前先给予BCG免疫接种，由此产生免疫学反应。”

甚至童年接种结核疫苗有可能能提供这种生命后期的膀胱癌治疗益处。然而，Albert指出大约50%的人在孩童时接受了接种却丧失了他们的免疫力。因此膀胱癌患者在接受BCG灌注治疗前接种或重复接种将更具有意义。

通过给予这种预注射，“我们应该得到优厚的回报。这还需要在一项临床试验中进行检测，当然我们认为这篇论文为开展这样的试验提供了非常坚实的基础，”O’Donnell说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

C. Biot et al., “Preexisting BCG-specific T cells improve intravesical immunotherapy for bladder cancer,” Science Translational Medicine, doi: 10.1126/scitranslmed.3003586, 2012.

Therapeutic intravesical instillation of bacillus Calmette-Guérin (BCG) is effective at triggering inflammation and eliciting successful tumor immunity in patients with non–muscle invasive bladder cancer, with 50 to 70% clinical response. Therapeutic success relies on repeated instillations of live BCG administered as adjuvant therapy shortly after tumor resection; however, the precise mechanisms remain unclear. Using an experimental model, we demonstrate that after a single instillation, BCG could disseminate to bladder draining lymph nodes and prime interferon-γ–producing T cells. Nonetheless, repeated instillations with live BCG were necessary for a robust T cell infiltration into the bladder. Parenteral exposure to BCG before instillation overcame this requirement; after the first intravesical instillation, BCG triggered a more robust acute inflammatory process and accelerated T cell entry into the bladder, as compared to the standard protocol. Moreover, parenteral exposure to BCG before intravesical treatment of an orthotopic tumor markedly improved response to therapy. Indeed, patients with sustained preexisting immunity to BCG showed a significant improvement in recurrence-free survival. Together, these data suggest that monitoring patients’ response to purified protein derivative, and, in their absence, boosting BCG responses by parenteral exposure before intravesical treatment initiation, may be a safe and effective means of improving intravesical BCG-induced clinical responses.