北生所发表Science文章

　　

生物通报道：来自北京生命科学研究所，中国医学科学院，英国邓迪大学Wellcome Trust基因调控与表达研究中心的研究人员发表了题为“LAAT-1 is the Lysosomal Lysine/Arginine Transporter that Maintains Amino Acid Homeostasis”的文章，发现了一种维持氨基酸平衡的溶酶体氨基酸转运机器（Lysosomal Transporter）：LAAT-1，这将有助于溶酶体贮积病的治疗，相关成果公布在Science杂志上。

这项研究由北京生命科学研究所王晓晨研究组领衔完成，王晓晨研究员（NIBS王晓晨专访：添补空白的细胞凋亡研究）早年毕业于山东大学，主要从事细胞凋亡与细胞吞噬等方面的研究，曾发表Nature及其子刊杂志等多篇文章，今年也荣获了HHMI首届国际青年科学家奖。

2009年英国媒体报道了一种怪病，一个刚满5岁的小女孩：英国约克郡卡瑟福德市莉莉·萨克利夫出生后就患有一种罕见的“胱氨酸贮积症”，她的肾脏无法清洁自己的血液，一种被称做胱氨酸的白色化学晶体在她的体内不断聚集。如果体内的胱氨酸晶体达到一定数量，她的身体将会逐渐变成坚硬的“石头”。

这种怪病其实就是一种溶酶体贮积症（LSD），这是一组遗传性代谢疾病，是由于基因突变致溶酶体中有关酸性水解酶缺陷，导致机体中相应的生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积，引起细胞组织器官功能的障碍。

之前的研究发现，磷酸半胱胺（phosphocysteamine）可以用于治疗胱氨酸贮积症，但是其中的机理科学家们至今还并不清楚。

在这篇文章中，研究人员以线虫为研究对象，发现了一种称为LAAT-1的特别的溶酶体转运器可平衡体内赖氨酸/精氨酸的比配，并维持动物体内健康的溶酶体功能。

研究人员对基因工程后的线虫进行了遗传筛选，找到了一个溶酶体膜蛋白LAAT-1的突变体。该突变体不但在细胞内累计了大量的异常变大，功能失常的溶酶体，而且胚胎发育也变得非常缓慢。

通过体内和体外的实验，研究人员发现LAAT-1是溶酶体膜上的赖氨酸和精氨酸转运蛋白，并且经LAAT-1从溶酶体转运到细胞质中的这两种氨基酸对于维持正常的蛋白合成和细胞生长发育是非常重要的。同时由于溶酶体的赖氨酸转运活性对于小分子药物cysteamine治疗胱氨酸贮疾症是必需的，LAAT-1和其人同源蛋白PQLC2的发现也很好的在分子水平上验证了cysteamine的作用机理。

正常人细胞内蛋白在溶酶体内被降解，产生氨基酸通过溶酶体膜转输系统输入胞质而被再利用。如果溶酶体膜转输系统出现问题，比如溶酶体内胱氨酸运载体有缺陷，那么胱氨酸就在溶酶体中储积，从而破坏了溶酶体的完整性，并可使溶酶体酶漏至细胞浆，导致功能受损。找到能行驶转运机器功能的关键元素，是解开这些相关疾病致病机理的重要前提，也是治疗这些疾病的潜在方法。

（生物通：张迪）

原文摘要：

LAAT-1 is the Lysosomal Lysine/Arginine Transporter that Maintains Amino Acid Homeostasis

Defective catabolite export from lysosomes results in lysosomal storage diseases in humans. Mutations in the cystine transporter gene CTNS cause cystinosis, but other lysosomal amino acid transporters are poorly characterized at the molecular level. Here, we identified the Caenorhabditis elegans lysosomal lysine/arginine transporter LAAT-1. Loss of laat-1 caused accumulation of lysine and arginine in enlarged, degradation-defective lysosomes. In mutants of ctns-1 (C. elegans homolog of CTNS), LAAT-1 was required to reduce lysosomal cystine levels and suppress lysosome enlargement by cysteamine, a drug that alleviates cystinosis by converting cystine to a lysine analog. LAAT-1 also maintained availability of cytosolic lysine/arginine during embryogenesis. Thus, LAAT-1 is the lysosomal lysine/arginine transporter, which suggests a molecular explanation for how cysteamine alleviates a lysosomal storage disease.

作者简介：

王晓晨 博士
北京生命科学研究所研究员

教育经历：
1999-2005
美国科罗拉多大学分子与细胞发育生物学系博士后

1998-1999
比利时根特大学/佛兰德斯生物科技研究所访问学生

1994-1999
北京大学生命科学学院植物基因工程和蛋白质工程国家重点实验室博士

1988-1992
山东大学微生物学系微生物学士

研究概述
细胞程序化死亡是一种通过激发内在自杀程序的细胞自我毁灭的细胞进程。和细胞增殖一样，细胞死亡也是动物发育和自我平衡很重要的一方面。这两种进程都被牢牢的控制着使得在不同的组织和器官中细胞数目控制在一个合适的程度。细胞程序化死亡的失调将导致很多的人类疾病，包括癌症，自身免疫失调，神经退化失调（阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿症）和获得性免疫缺陷综合症（艾滋病）等等。

秀丽线虫提供了一个独一无二的系统来研究细胞程序化死亡是怎样被调控和执行的。在线虫中通过遗传学的研究已经鉴定出了一条控制激活和执行细胞程序化死亡的遗传途径，包括细胞死亡的特异性，激活，执行，细胞尸体的吞噬和DNA的降解。重要的是，所有这些对于线虫中细胞程序化死亡过程有功能的基因都能在哺乳动物中找到相对应的同源基因，并以相类似的方式调节凋亡。这一些都暗示着调控细胞死亡的机制从线虫到人类都是保守的。

凋亡细胞的吞噬及降解过程是整个细胞死亡程序中不可缺少的一环，它在组织重塑，炎症抑制和免疫应答调控中也起着重要的作用。对死细胞清除的障碍会引起诸如哮喘、类风湿性关节炎和狼疮等炎症疾病和自身免疫紊乱。在过去的几十年中，虽然对凋亡细胞的吞噬已经有了大量的研究，但其分子机制依然很不清楚，问题就在于吞噬过程本身的复杂性和参与因子的冗余性，而且又缺乏真正的高等动物体内模型。利用秀丽小杆线虫作为模式动物，我们实验室将运用遗传学，细胞生物学和生化的方法来研究调控凋亡细胞清除的分子机制。我们在线虫中的研究，有助于揭示凋亡细胞清除在高等生物内的调控机制，为相关疾病的诊断及治疗提供理论依据。

我们将运用特异的正向遗传学及反向遗传学筛选手段寻找参与凋亡细胞清除过程的新基因， 并对所鉴定的相关基因展开凋亡细胞吞噬，降解过程调节机制的研究，包括凋亡细胞信号的展示，识别，凋亡细胞的吞噬和降解。

该实验室的研究课题为：
1.在线虫中鉴定人的AIF同源物
2.WAH-1 作用于SCRM-1来介导磷脂酰丝氨酸位点的暴露，从而调节机体识别并吞噬死亡的细胞
3.磷酯酰丝氨酸受体转换凋亡细胞信号，促进通过CED-2,5,10,12途径的凋亡细胞残体的吞噬
凋亡细胞的吞噬过程是整个细胞死亡程序中不可缺少的一环，它在组织重塑，炎症抑制和免疫应答调控中也起着重要的作用。对死细胞清除的障碍会引起诸如哮喘、类风湿性关节炎和狼疮等炎症疾病和自身免疫紊乱。在过去的几十年中，虽然对凋亡细胞的吞噬已经有了大量的研究，但其分子机制依然很不清楚，问题就在于吞噬过程本身的复杂性和参与因子的冗余性，而且又缺乏真正的高等动物体内模型。利用秀丽小杆线虫作为模式动物，该实验室就能够同时运用整体遗传和生化的方法再结合功能分析来研究调控凋亡细胞清除的分子机制。该实验室在线虫中的研究，有助于揭示吞噬作用在人体内的调控机制；并能提高对于凋亡过程中凋亡细胞清除的了解。