7月同一研究组连发Nature，Cell解析基因组

　　

生物通报道：来自斯坦福大学的Stephen Quake教授是生物工程与应用物理学领域的一位著名科学家，他的主要贡献在于将集成芯片的原理和技术成功地应用于生物学和医学研究，目前他名下拥有80项专利，并创办了4家公司。

这位科学家与中国颇有渊源，他曾在华裔诺贝尔物理学奖得主朱棣文实验室从事单分子DNA的研究工作，目前又任北京大学生物动态光学成像中心的国际评审委员会委员，从这一中心来的消息表示，Quake教授今年荣获了久负盛名的Lemelson-MIT2011年度发明大奖，奖金50万美元。

7月最近一周Quake教授研究组接连在两大顶级杂志：Cell和Nature上发表文章，分别公布了首个来自一个成人男子91个精子的全部基因组序列，以及首次只通过孕妇的血液样本获得了尚未出生婴儿的基因组序列的两项重要研究成果。

在第一篇“Non-invasive prenatal measurement of the fetal genome”文章中，研究人员采用了鸟枪法测序技术，通过来自母亲的血液样本，加上来自母亲和父亲的DNA样本完成了对一名胎儿的基因组测序。

产前诊断是了解胎儿是否携带异常遗传基因的重要手段之一，这项研究是从在血液循环系统中检测胎儿的DNA信息的技术，比从父亲、母亲的DNA信息中相比较而获得胎儿DNA信息更进一步。这种新方法不同于之前华盛顿大学研究小组所采用的方法，并非是从父亲唾液中取得DNA信息而是采用由胎儿DNA、母亲DNA来推断父亲DNA遗传贡献的方式。

斯坦福大学选用了两个孕妇作为观察对象从而对这一方法进行了检验。一个母亲具有DiGeorge综合症（多数非遗传），另一个没有。她们的全基因组和外显子组测序均表明具有DiGeorge综合症母亲的孩子同样具有这种生理紊乱现象。

经由预测而得知的婴儿基因组序列和出生后取脐带血检验而得到的婴儿基因组序列进行比较，证实了之前的论断。尽管参加这一实验的母亲和婴儿是匿名的，但是这个与真实临床检测相似的结果会促进医生们对新生儿心脏状况和血钙水平提前做出正确评估。

另外一篇文章：Genome-wide Single-Cell Analysis of Recombination Activity and De Novo Mutation Rates in Human Sperm则采用的是单细胞测序的方法，进行单个精子的序列分析，从中就能描述，并理解不同个体之间重组的差异。这些重要的实验结果能帮助研究人员分析人类重组的动力学基础机理，以及其与男性不育症之间的关联。

研究人员首先分离并测序了来自一个四十岁男子的将近100个精子细胞，这名男子已生育健康的后代，其精液样品看上去正常。之前研究人员已经以高精度，完成了这名男子的全基因组序列测定（二倍体细胞）。

之后研究人员比较了精子细胞与二倍体细胞的序列，从中他们可以通过比较二倍体细胞和单倍体精子细胞，了解每个重组发生的情况。

结果研究人员在精子细胞中识别出了25-36个新出现的单核苷酸突变，这些突变在二倍体基因组中没有出现。这种随机突变是产生遗传变异的一种方式，但是如果它们出现在基因组中的特殊位置，那么就会带来有害的影响。

Quake教授曾在2009年，仅使用一台测序仪以5万美元的成本完成了他本人的基因组测序，成为当时世界各大媒体的头版新闻人物，而且他还曾经发明了一种唐氏综合症的非侵入性诊断方法，并创立了Verinata Health 公司，专门开发在孕早期进行胎儿染色体诊断的方法。今年早些时候，该公司发布了第一款产品。Quake教授可以称得上跨学科学术与成果转化领域的成功科学家。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Non-invasive prenatal measurement of the fetal genome
The vast majority of prenatal genetic testing requires invasive sampling. However, this poses a risk to the fetus, so one must make a decision that weighs the desire for genetic information against the risk of an adverse outcome due to hazards of the testing process. These issues are not required to be coupled, and it would be desirable to discover genetic information about the fetus without incurring a health risk. Here we demonstrate that it is possible to non-invasively sequence the entire prenatal genome. Our results show that molecular counting of parental haplotypes in maternal plasma by shotgun sequencing of maternal plasma DNA allows the inherited fetal genome to be deciphered non-invasively. We also applied the counting principle directly to each allele in the fetal exome by performing exome capture on maternal plasma DNA before shotgun sequencing. This approach enables non-invasive exome screening of clinically relevant and deleterious alleles that were paternally inherited or had arisen as de novo germline mutations, and complements the haplotype counting approach to provide a comprehensive view of the fetal genome. Non-invasive determination of the fetal genome may ultimately facilitate the diagnosis of all inherited and de novo genetic disease.

Genome-wide Single-Cell Analysis of Recombination Activity and De Novo Mutation Rates in Human Sperm
Meiotic recombination and de novo mutation are the two main contributions toward gamete genome diversity, and many questions remain about how an individual humans genome is edited by these two processes. Here, we describe a high-throughput method for single-cell whole-genome analysis that was used to measure the genomic diversity in one individuals gamete genomes. A microfluidic system was used for highly parallel sample processing and to minimize nonspecific amplification. High-density genotyping results from 91 single cells were used to create a personal recombination map, which was consistent with population-wide data at low resolution but revealed significant differences from pedigree data at higher resolution. We used the data to test for meiotic drive and found evidence for gene conversion. High-throughput sequencing on 31 single cells was used to measure the frequency of large-scale genome instability, and deeper sequencing of eight single cells revealed de novo mutation rates with distinct characteristics.