Cell子刊：全外显子组测序又立新功

　　

生物通报道：密歇根大学的研究人员结合关联分析，全外显子组测序技术和斑马鱼模型，发现一个新基因突变是引发先天性肌病的病因，文章发表在本月的American Journal of Human Genetics杂志上。

目前，约一半的先天性肌病背后的遗传学基础还是未知的，这严重阻碍了人们对该疾病的了解和相关药物研发，文章共同资深作者密歇根大学C.S. Mott 儿童医院小儿神经科助理教授James Dowling,博士说。这项新研究成果，为先天性肌病提供了新的遗传学病因。

此外，“发现先天性肌病的新致病基因是了解疾病成因并抵御疾病所必需的第一步。”Dowling说，他与密歇根大学分子和行为神经科学研究所的研究者们一同对这一新肌病基因（CCDC78）进行了深入研究。CCDC78基因此前还未被研究过，它是一个重要的肌肉功能调节子，也别是重要肌肉结构三联管的一部分。

“许多肌病和营养不良症患者体内的三联管结构/功能都呈现异常，因此找到一个涉及其三联管调节的新基因产物，有望帮助研究人员更好的了解三联管结构及其与肌肉疾病的联系，”Dowling说。

先天性肌病的临床症状和遗传学因素是多样的，主要表现为儿童时期肌张力减退和肌无力，通常通过肌肉组织学活检来辨别。先天性肌病常伴随着运动能力受损、脊柱侧凸、慢性呼吸衰竭和早夭。这种疾病目前还没有有效的治疗方法。

研究人员对一个显性遗传先天性肌病的家族进行了研究，利用第二代测序技术对家族成员进行了全外显子组测序，并进行了关联分析。研究人员发现该家族病患个体的CCDC78基因存在一个剪切受体突变，这一突变在其他正常家族成员体内并不存在。该突变改变了RNA转录后的加工，造成了222 bp的框内插入。

随后研究人员在斑马鱼模型中模拟这种CCDC78突变，发现其造成的影响与人先天性肌病相似，包括运动技能改变和肌肉超微结构异常。由此，研究人员结合关联分析，第二代测序技术和斑马鱼模型，确定了先天性肌病的新致病因素。

研究人员准备将斑马鱼疾病模型作为研究平台，进一步深入研究，希望能将这一机制开发成为新的先天性肌病治疗手段。

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Dominant Mutation of CCDC78 in a Unique Congenital Myopathy with Prominent Internal Nuclei and Atypical Cores

Congenital myopathies are clinically and genetically heterogeneous diseases that typically present in childhood with hypotonia and weakness and are most commonly defined by changes observed in muscle biopsy. Approximately 40% of congenital myopathies are currently genetically unresolved. We identified a family with dominantly inherited congenital myopathy characterized by distal weakness and biopsy changes that included core-like areas and increased internalized nuclei. To identify the causative genetic abnormality in this family, we performed linkage analysis followed by whole-exome capture and next-generation sequencing. A splice-acceptor variant in previously uncharacterized CCDC78 was detected in affected individuals and absent in unaffected family members and > 10,000 controls. This variant alters RNA-transcript processing and results in a 222 bp in-frame insertion. CCDC78 is expressed in skeletal muscle, enriched in the perinuclear region and the triad, and found in intracellular aggregates in patient muscle. Modeling of the CCDC78 mutation in zebrafish resulted in changes mirroring the human disease that included altered motor function and abnormal muscle ultrastructure. Using a combination of linkage analysis, next-generation sequencing, and modeling in the zebrafish, we have identified a CCDC78 mutation associated with a unique myopathy with prominent internal nuclei and atypical cores.