Cell子刊：癌症相关蛋白的正调节

　　

生物通报道：Hippo肿瘤抑制通路通过抑制细胞增殖和促进凋亡来调控组织的大小。这一通路的核心组分，Hpo、Salvador、Warts (Wts)、和 Mats形成一个激酶级联效应抑制该通路的转录因子Yorkie蛋白的活性。Hipk激酶是一类保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过调节多种转录因子来调控细胞增殖、分化和凋亡等发育过程。

加拿大Simon Fraser大学SFU的研究人员发现，蛋白激酶Hipk能调节Yorkie蛋白促细胞增殖的能力，这是首次发现Yorkie蛋白的正调节激酶。该文章发表在7月26日的Current Biology杂志上。

SFU分子生物学和生化教授Esther Verheyen及其学生Joanna Chen的这项研究显示，在果蝇中降低蛋白激酶Hipk的水平，能阻断Yorkie蛋白使细胞过度生长的能力。

蛋白激酶Hipk是一类通过磷酸化控制其他蛋白活性的酶。Yorkie （人类中为Yap）蛋白能诱导果蝇眼睛、腿和翅膀的细胞组织过度生长。在人类的肿瘤中，Yap蛋白的水平通常很高。

在果蝇实验中，研究人员发现蛋白激酶Hipk也会造成细胞过度生长，这一现象类似于Yorkie蛋白含量过多对组织的影响。随后，研究人员建立了基因工程果蝇模型，其器官和四肢内的Yorkie蛋白含量高但Hipk含量低。研究发现hipk敲除抑制了Yorkie引发的过度生长和目标基因表达。

在这种情况下，Yorkie无法再引发细胞过度生长，说明Yorkie蛋白在果蝇不同组织（如眼睛、腿和翅膀）中的这种作用，需要Hipk蛋白激酶的存在。

研究发现Hipk会在Yorkie蛋白上加上磷酸基团，但Hipk不会影响Yorkie蛋白的稳定性和其亚细胞定位。这可能就是抑制Hipk能够阻断Yorkie功能的原因。这是一个很常见的可逆蛋白活性调节方式，这种调节方式控制着许多基础发育过程。

随后研究人员对一种丧失了磷酸化能力的突变型Hipk进行了研究，这种Hipk不能使Yorkie蛋白引发细胞增殖或者调解细胞生长。

这是首次发现对Yorkie蛋白促细胞增殖能力进行正调节的蛋白激酶，其他已知的蛋白激酶都是直接抑制或者阻断Yorkie作用的，这项研究引发了分子生物学界的广泛兴趣。

以此类推，也许在人体中Hipk也是Yap（Yorkie在人体中的形式）过活跃引发肿瘤所必需的。那么就能够通过抑制或降低Hipk活性，阻止Yap在人体中造成的细胞过生长，并抵御癌症。

研究人员正在分析他们发现的这一新的细胞生长调控机制在不同物种中的保守性，这些物种中还包括小鼠，其Hipk蛋白与人类很类似。

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Homeodomain-Interacting Protein Kinase Regulates Yorkie Activity to Promote Tissue Growth

The Hippo (Hpo) tumor suppressor pathway regulates tissue size by inhibiting cell proliferation and promoting apoptosis [1,2,3,4,5]. The core components of the pathway, Hpo, Salvador, Warts (Wts), and Mats, form a kinase cascade to inhibit the activity of Yorkie (Yki), the transcriptional effector of the pathway [6, 7,6, 7]. Homeodomain-interacting protein kinases (Hipks) are a family of conserved serine/threonine kinases that function as regulators of various transcription factors to regulate developmental processes including proliferation, differentiation, and apoptosis [8]. Hipk can induce tissue overgrowth in Drosophila [9, 10,9, 10]. We demonstrate that Hipk is required to promote Yki activity. Hipk affects neither Yki stability nor its subcellular localization. Moreover, hipk knockdown suppresses the overgrowth and target gene expression caused by hyperactive Yki. Hipk phosphorylates Yki and in vivo analyses show that Hipks regulation of Yki is kinase-dependent. To our knowledge, this is the first kinase identified to positively regulate Yki.