Nature子刊：外显子测序发现致病突变

　　

生物通报道：儿童交替性偏瘫AHC是一种罕见的严重的神经发育综合症，症状是周期性的偏瘫发作，在发作时患者身体一侧瘫痪，而后又会换成另一侧瘫痪，其发病间隔无法预测。这一疾病的患者通常还伴随有癫痫、学习障碍和行踪困难等症状。

Duke大学医学中心的研究人员通过外显子测序发现，大多数AHC患者的疾病是由于一个基因上的突变引起的，并由此给治愈这一疾病带来了新希望。该研究发表在7月29日的Nature Genetics杂志上。

AHC通常是一种散发性的疾病，这意味着通常患者家族中其他人并没有这种疾病，至今人们还不了解其病因。“因此，我们寻找的基因突变在患病儿童体内存在，而在其父母体内并不存在，我们仔细的比对了7组AHC患病儿童及其健康父母的基因组。当我们在这些患病儿童体内找到了同样的基因新突变时，我们知道这就是这一疾病的病因。”该文章的共同作者医学助理教授Erin Heinzen博士说。

研究人员对7组AHC患病儿童及其健康父母的基因组进行了外显子测序，发现位于ATP1A3基因上的de novo非同义突变就是AHC的病因。ATP1A3属于关键性的转运分子，这一转运分子通过在神经元（神经细胞）间传递钠离子和钾离子来调节大脑活动。

研究人员进行了广泛的国际合作，进一步对95位患者进行了基因组测序研究，研究显示超过75%的患者的ATP1A3编码基因上都具有上述致病突变。研究人员还确定了家族性AHC中的致病遗传突变。

“该研究是遗传学研究在世界范围进行合作，为AHC等罕见疾病带来福音的经典例子，”文章共同作者，Leiden大学医学中心的遗传学家Arn van den Maagdenberg博士说。

“这一发现展示了人类基因组项目和二代测序的强大能力，”文章的共同作者，Duke大学人类基因组变异中心主任，分子遗传学和微生物学教授David Goldstein博士说。“这种疾病几乎没有可供研究的大家族，在第二代测序技术出现以前，是很难找到致病基因的。”

“理想情况是从研究中得出这些突变影响蛋白功能的详细信息，这样才能筛选相应药物帮助蛋白重新正常工作或者补偿蛋白功能障碍，”Goldstein说。“尽管还有许多后续工作有待进行，我们初步认为这些突变可能改变了转运蛋白泵的功能。”与引发肌张力障碍dystonia-parkinsonism的ATP1A3突变不同，本研究中的突变会使ATPase活性持续减少，但并没有影响蛋白的表达水平。

多年前就有研究人员通过研究AHC患病家庭，证实AHC是由遗传因素引起的，但直到现在才发现这一疾病背后的基因突变。本研究发现ATP1A3基因上的突变就是AHC的病因，这不仅增加了人们对这一疾病的认识，还能帮助医生做出更准确的诊断。

根据这项研究开发新的药物还需要一定时日，但其成果已经对AHC治疗做出了贡献。直接检测患者ATP1A3的突变，将有助于避免常常发生的误诊事件，以免使患者接受不适当的治疗。

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

De novo mutations in ATP1A3 cause alternating hemiplegia of childhood

Alternating hemiplegia of childhood (AHC) is a rare, severe neurodevelopmental syndrome characterized by recurrent hemiplegic episodes and distinct neurological manifestations. AHC is usually a sporadic disorder and has unknown etiology. We used exome sequencing of seven patients with AHC and their unaffected parents to identify de novo nonsynonymous mutations in ATP1A3 in all seven individuals. In a subsequent sequence analysis of ATP1A3 in 98 other patients with AHC, we found that ATP1A3 mutations were likely to be responsible for at least 74% of the cases; we also identified one inherited mutation in a case of familial AHC. Notably, most AHC cases are caused by one of seven recurrent ATP1A3 mutations, one of which was observed in 36 patients. Unlike ATP1A3 mutations that cause rapid-onset dystonia-parkinsonism, AHC-causing mutations in this gene caused consistent reductions in ATPase activity without affecting the level of protein expression. This work identifies de novo ATP1A3 mutations as the primary cause of AHC and offers insight into disease pathophysiology by expanding the spectrum of phenotypes associated with mutations in ATP1A3.