PNAS：转运蛋白研究帮助新药研发

　　

生物通报道：辛辛那提大学的研究人员通过对转运蛋白NCC和pendrin进行研究，发现了利尿治疗的新靶标，能帮助治疗患有充血性心力衰竭、肝硬化或肾衰竭等体液过量的患者。文章7月30日发表在Proceedings of the National Academy of Sciences杂志的网络版上，有望引导人们开发出25年来的首个新利尿药物，帮助那些抵抗利尿剂的患者。

辛辛那提大学教授Manoocher Soleimani博士说，利尿剂的作用是在患者肾脏无法做到的情况下，提高排尿量帮助患者排出体内过量的液体。

“在过去的几十年里，内科医生使用利尿剂帮助体液过量的患者，”他说， 并补充道心力衰竭、肾衰竭或其他严重疾病的患者都可能发生这种情况。世界上应用最广泛的利尿剂是氢氯噻嗪，该药物通过抑制肾脏贮水能力起作用，这些药物还可以用来降低血压。氢氯噻嗪应用广泛是因为这种药物很温和，且不会造成严重的体液流失。

“然而，它们并非对每个病人都有效。”

研究人员对肾脏的特定结构肾小管及其负责盐分吸收的基因进行了分析研究。“NaCl 共转运子NCC是氢氯噻嗪这类药物的作用靶点，它的位置与吸收氯离子的转运蛋白pendrin相距很近，两者都在肾脏中吸收盐分，”Soleimani说。“在机体中去除pendrin，对盐分分泌没有影响。我们认为pendrin是以某种方式辅助NCC起作用，通过基因敲除动物模型，我们发现这两种基因之间存在交叉补偿，如果NCC不起作用，pendrin就会介入完成其工作。”

研究发现，NCC缺陷型基因工程小鼠的排尿和盐分分泌正常，而缺乏pendrin小鼠模型中的情形也与之相同。然而，两种基因都缺乏的小鼠丧失大量盐分，体型比正常笑小了40%，并且排尿量很大。

“此外，缺乏两种基因的小鼠还会发生肾衰竭，”Soleimani说。“我们发现这些问题都是由于盐分流式造成的，我们给这些小鼠喂以盐分含量高的食物，仅仅一周后包括电解质异常在内的问题都恢复了正常。”

研究人员称，该发现能引导人们开发以抑制pendrin为目的的利尿治疗，进一步帮助那些氢氯噻嗪治疗效果不佳的严重体液过量的患者。“通过结合pendrin抑制剂和温和噻嗪类利尿剂，能大量释放体内的液体，为人们提供了利尿治疗的另一种选择，有望帮助改善患者的治疗效果，”Soleimani说。

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Double knockout of pendrin and Na-Cl cotransporter (NCC) causes severe salt wasting, volume depletion, and renal failure

The Na-Cl cotransporter (NCC), which is the target of inhibition by thiazides, is located in close proximity to the chloride-absorbing transporter pendrin in the kidney distal nephron. Single deletion of pendrin or NCC does not cause salt wasting or excessive diuresis under basal conditions, raising the possibility that these transporters are predominantly active during salt depletion or in response to excess aldosterone. We hypothesized that pendrin and NCC compensate for loss of function of the other under basal conditions, thereby masking the role that each plays in salt absorption. To test our hypothesis, we generated pendrin/NCC double knockout (KO) mice by crossing pendrin KO mice with NCC KO mice. Pendrin/NCC double KO mice displayed severe salt wasting and sharp increase in urine output under basal conditions. As a result, animals developed profound volume depletion, renal failure, and metabolic alkalosis without hypokalemia, which were all corrected with salt replacement. We propose that the combined inhibition of pendrin and NCC can provide a strong diuretic regimen without causing hypokalemia for patients with fluid overload, including patients with congestive heart failure, nephrotic syndrome, diuretic resistance, or generalized edema.