北大JBC解析果酸换肤机制

生物通报道：北京大学与加州大学戴维斯分校UC Davis的研究团队发现了alpha羟基酸改善皮肤状态的机制。了解这一机制将有助于开发更好的化妆品配方，并有望应用于医疗。该文章发表在Journal of Biological Chemistry杂志上。

　　

生物通报道：alpha羟基酸俗称果酸是化学换肤和抗皱类化妆品种的关键成分。北京大学与加州大学戴维斯分校UC Davis的研究团队发现了alpha羟基酸改善皮肤状态的机制。了解这一机制将有助于开发更好的化妆品配方，并有望应用于医疗。该文章发表在Journal of Biological Chemistry杂志上。

AHA是一种主要提取自甘蔗、酸奶、苹果和柑橘等天然原料的弱酸，由于AHA能够改善皮肤状态和质地而广泛用于化妆品产业。不过迄今为止人们还并不了解AHA促使皮肤更新的机制。

研究人员针对离子通道TRPV3（transient receptor potential vanilloid 3）进行了细胞通路研究。TRPV3位于keratinocyte角质形成细胞膜上，而角质形成细胞是皮肤表层的主要细胞类型。此前有研究显示，在皮肤生理学和温度敏感中该通道具有重要作用。

研究人员使用膜片钳技术对人角质形成细胞HaCaT细胞和表达TRPV3的HEK-293细胞进行了研究，发现乙醇酸（最小也最易获得的一种AHA）进入角质细胞并生成自由质子，在细胞内建立了酸性条件。细胞内的低PH值强烈刺激TRPV3离子通道，促使其开启并允许钙离子流入细胞。而TRPV3通道打开后也允许更多的质子进入细胞，形成了一个自反馈的循环。最终，细胞内钙离子过剩导致细胞死亡表皮剥落。

研究证明细胞内的酸化直接激活TRPV3通道并导致细胞死亡。研究人员在随后的定点诱变实验中发现，一个N端组氨酸残基His-426参与了TRPV3激活过程，该位点使感知细胞内质子水平的关键。

“我们的实验首次揭示了TRPV3通道是化妆品行业中最有效美肤因子的作用目标，”该研究主要研究者之一，加州大学戴维斯分校生理学与膜生物学教授Jie Zheng说。“尽管AHA已被长期使用，我们至今才了解到它们的作用机制。”

TRPV3不仅存在于皮肤细胞，也存在于神经系统许多区域的细胞中，并且对酸性和温度都敏感。文章作者推测这一通道可能具有包括疼痛控制在内的多种重要生理功能，。

北京大学学子Xu Cao（曹旭）是文章的第一作者，他作为访问生与加州大学戴维斯分校的科学家一同进行了TRPV3通道的研究。北大的研究团队不久前发现TRPV3的一个致病突变会引发Olmsted综合症，文章发表在cell子刊AJHG杂志上，曹旭就是当时研究团队中的一员。Olmsted综合症是一种罕见的先天性疾病，主要表现为手掌和脚掌的剧烈瘙痒以及皮肤角质化。而曹旭在加州大学戴维斯分校生理学和膜生物学系期间，发现AHA也作用于TRPV3离子通道。

“钙离子通道逐渐被认为在皮肤生理学中具有重要至关重要的作用，”曹旭说。“TRPV3有望成为化妆品产业的重要作用靶点，不仅如此，TRPV3也有潜力成为镇痛及皮肤疾病治疗的重要靶点。”

文章的另一位主要研究者是北京大学药学院药理学系主任王克威教授。

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Intracellular Proton-mediated Activation of TRPV3 Channels Accounts for the Exfoliation Effect of α-Hydroxyl Acids on Keratinocytes*

α-Hydroxyl acids (AHAs) from natural sources act as proton donors and topical compounds that penetrate skin and are well known in the cosmetic industry for their use in chemical peels and improvement of the skin. However, little is known about how AHAs cause exfoliation to expose fresh skin cells. Here we report that the transient receptor potential vanilloid 3 (TRPV3) channel in keratinocytes is potently activated by intracellular acidification induced by glycolic acid. Patch clamp recordings and cell death assay of both human keratinocyte HaCaT cells and TRPV3-expressing HEK-293 cells confirmed that intracellular acidification led to direct activation of TRPV3 and promoted cell death. Site-directed mutagenesis revealed that an N-terminal histidine residue, His-426, known to be involved in 2-aminoethyl diphenylborinate-mediated TRPV3 activation, is critical for sensing intracellular proton levels. Taken together, our findings suggest that intracellular protons can strongly activate TRPV3, and TRPV3-mediated proton sensing and cell death in keratinocytes may serve as a molecular basis for the cosmetic use of AHAs and their therapeutic potential in acidic pH-related skin disorders.

王克威教授简介：

男，博士，博士后学历，教育部****、特聘教授，博士生导师。1988年毕业于北京医科大学并获博士学位。1988-1997年留学剑桥大学和耶鲁大学从事博士后研究。1997-2005年在美国惠氏制药公司,任首席研究员从事神经精神疾病的新药研发。2005年回国，获得了国家自然科学重点、面上基金、科技部863、973以及教育部创新团队、培育基金等多项基金的支持。长期以来从事离子通道的结构与神经生物学的功能研究和神经精神疾病的创新药物研发。

Neuron，Nature Neurosci，PNAS、Nature和JBC等杂志上发表论文40余篇和专著三部。自2008年，担任“Frontiers in Neuroscience”杂志的编委。获得2009中国教育部创新团队带头人、2009国务院侨办第二届百名华侨华人专业人士“杰出创业奖”和2006北京市教育创新标兵等奖励。（以上信息来自北京大学药学院官网）