汕头大学医学院PNAS发表遗传学新成果

　　

生物通报道  近日来自汕头大学医学院的研究人员发表了题为“AS1DHRS4, a head-to-head natural antisense transcript, silences the DHRS4 gene cluster in cis and trans”的论文，发现了一种头对头天然反义转录物AS1DHRS4顺式和反式沉默了DHRS4基因簇。相关论文发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上。

领导这一研究的是现任汕头大学医学院常务副院长、生化与分子生物学教授黄东阳。长期从事全反式维甲酸合成代谢及其对肿瘤或其它疾病的影响，发表SCI英文论文十余篇，主持国家自然科学基金面上项目3项。曾获中国高校科学技术奖二等奖。

反义RNA(antisense RNA,AS-RNA)是一种存在于细胞内的非编码RNA,反义转录在哺乳动物基因组中广泛存在,可能在基因表达的相关调控机制中起着重要作用。目前研究发现,ASRNA主要是通过表观遗传学上的改变,对基因进行调控。DNA甲基化水平的改变,组蛋白修饰引起的染色质构型重塑,以及其它非编码RNA的调控作用均与AS-RNA有着密切的关系。人类基因组像其他的哺乳动物基因组一样编码了许多天然反义转录物（NATs）可根据它们的正义转录物分为头对头、尾对尾或完全重叠类型。

DHRS4与它的两个立即下游同源基因DHRS4L2和DHRS4L1基因组成了人DHRS4基因簇,它们串联排列于基因组Chr14q11.2上。DHRS4基因编码的NADP(H)依赖性视黄醇脱氢/还原酶在细胞内定位于过氧化物酶体并具有较强的视黄醇氧化和视黄醛还原活性,是参与体内维甲酸合成代谢的催化酶,与细胞内的信号传导和细胞的增殖分化等重要生理活动相关。

在这篇文章中，研究人员发现了一个DHRS4的头对头NAT，将之命名为AS1DHRS4。AS1DHRS4显著地调控了DHRS4基因簇中三个基因的表达。通过与正义转录物配对，AS1DHRS4不仅调节组蛋白H3的脱乙酰基作用和H3K4脱甲基作用，顺式调控了DHRS4基因。还与表观遗传修饰子H3K9- 及 H3K27-特异性组蛋白甲基转移酶G9a 和EZH2反式物理互作，靶向下游DHRS4L2和 DHRS4L1基因启动子诱导了局部抑制性H3K9me2和H3K27me3组蛋白修饰。此外，AS1DHRS4还通过招募DNA甲基转移酶在DHRS4L2启动子区域诱导了DNA甲基化。

这项研究表明AS1DHRS4作为一个长链非编码RNA以一种差别性的方式同时控制了DHRS4基因簇中每个基因的染色质状态。这些研究结果提供了一个转录调控紧密基因簇中多重及高度同源基因的范例，有可能帮助解释反义RNAs在作为基因组进化结果的重叠基因调控中的作用。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

AS1DHRS4, a head-to-head natural antisense transcript, silences the DHRS4 gene cluster in cis and trans

he human genome, like other mammalian genomes, encodes numerous natural antisense transcripts (NATs) that have been classified into head-to-head, tail-to-tail, or fully overlapped categories in reference to their sense transcripts. Evidence for NAT-mediated epigenetic silencing of sense transcription remains scanty. The DHRS4 gene encodes a metabolic enzyme and forms a gene cluster with its two immediately downstream homologous genes, DHRS4L2 and DHRS4L1, generated by gene duplication. We identified a head-to-head NAT of DHRS4, designated AS1DHRS4, which markedly regulates the expression of these three genes in the DHRS4 gene cluster. By pairing with ongoing sense transcripts, AS1DHRS4 not only mediates deacetylation of histone H3 and demethylation of H3K4 in cis for the DHRS4 gene, but also interacts physically in trans with the epigenetic modifiers H3K9- and H3K27-specific histone methyltransferases G9a and EZH2, targeting the promoters of the downstream DHRS4L2 and DHRS4L1 genes to induce local repressive H3K9me2 and H3K27me3 histone modifications. Furthermore, AS1DHRS4 induces DNA methylation in the promoter regions of DHRS4L2 by recruiting DNA methyltransferases. This study demonstrates that AS1DHRS4, as a long noncoding RNA, simultaneously controls the chromatin state of each gene within the DHRS4 gene cluster in a discriminative manner. This finding provides an example of transcriptional control over the multiple and highly homologous genes in a tight gene cluster, and may help explain the role of antisense RNAs in the regulation of duplicated genes as the result of genomic evolution.

作者简介：

黄东阳 
1978年11月～1984年7月  中国医科大学医疗系，学士学位 
1984年7月～1992年1月  中国医科大学细胞生物学教研室，助教、讲师 
1986年10月～1987年10月  日本自治医科大学生物学，访问学者 
1992年1月～1999年4月  日本香川医科大学生物化学，博士研究生、博士后 
1999年9月～2001年12月  中国医科大学细胞生物学教授、博士生导师、基础医学院副院长 
2002年1月～今  汕大医学院常务副院长（2002年3月）、生化与分子生物学教授、博士生导师 

黄东阳，男，1957年10月出生，汉族，籍贯广东广州市，出生地辽宁沈阳。1976年8月参加工作，1983年12月加入中国共产党，博士，生化与分子生物学教授，博士生导师，博士后合作教授。现为医学院常务副院长。

长期从事全反式维甲酸合成代谢及其对肿瘤或其它疾病的影响，发表SCI英文论文十余篇，主持国家自然科学基金面上项目3项。

曾获中国高校科学技术奖二等奖。