维生素的奥秘：Nature追踪遗传缺陷

　　

生物通报道：维生素B12是人体健康不可缺少的元素。然而，有些人先天遗传因素导致他们无法处理维生素B12。因此他们很容易出现严重的健康问题，包括发育迟缓，精神疾病，中风及老年痴呆症。一个国际研究小组最近发现了新的维生素B12缺乏症的遗传病因，即一种对维生素运输到人体细胞中至关重要的基因。这一发现将帮助医生更好地诊断这种罕见的遗传性疾病，打开通往新治疗方法的大门，这一研究成果公布在Nature Genetics杂志上。

“我们发现，第二转运蛋白参与了细胞内维生素的吸收，这为遗传性维生素B12缺乏症的另一个原因提供了证据”，这项研究的共同作者之一，麦吉尔大学David Rosenblatt博士说，“这也是首次描述了一种与维生素B12在体内如何处理有关的新的遗传病”。

这些结果建立在以前的研究基础上，这一研究组之前研究发现，维生素B12进入我们的细胞需要一个特定的运输蛋白的帮助。在这项研究中，他们进行了两位患者的独立研究，这两位患者表现出维生素B12代谢cblF基因缺陷的症状，但没有这个基因实际的缺陷。他们的工作导致发现的一个新基因：ABCD4，这个基因与B12和运输相关，而且与一种cblJ合并高胱氨酸尿症，甲基丙二酸尿症（cblJ-HCY-MMA）的新的疾病相关。

利用下一代测序技术，研究人员解析了病人的遗传信息，发现了在同一ABCD4基因的两个突变。 “我们还能通过加入一个完整的ABCD4蛋白，补偿基因突变，从而使其进入细胞内适当加以整合”，资深作者Matthias Baumgartner解释说。

维生素B12或者称为钴胺素，是人体神经系统的健康运作和红血细胞的合成必不可少的，如果无法自身产生维生素，那么人体就必须从动物食物中获取，如牛奶，蛋类，红肉，鸡肉，鱼，贝类，或者维生素补充剂。在蔬菜中没有发现维生素B12。

”这一发现将有助于这种严重的遗传性疾病的早期诊断，并给予我们新的路径探索治疗方案。这也有助于解释维生素B12在体内的功能，甚至是对那些没有异常症状的健康人体”，Rosenblatt博士说，研究罕见疾病患者有助于我们探索人类生物学。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Mutations in ABCD4 cause a new inborn error of vitamin B12 metabolism

Inherited disorders of vitamin B12 (cobalamin) have provided important clues to how this vitamin, which is essential for hematological and neurological function, is transported and metabolized. We describe a new disease that results in failure to release vitamin B12 from lysosomes, which mimics the cblF defect caused by LMBRD1 mutations. Using microcell-mediated chromosome transfer and exome sequencing, we identified causal mutations in ABCD4, a gene that codes for an ABC transporter, which was previously thought to have peroxisomal localization and function. Our results show that ABCD4 colocalizes with the lysosomal proteins LAMP1 and LMBD1, the latter of which is deficient in the cblF defect. Furthermore, we show that mutations altering the putative ATPase domain of ABCD4 affect its function, suggesting that the ATPase activity of ABCD4 may be involved in intracellular processing of vitamin B12.