南开大学JBC发表癌症研究新成果

　　

生物通报道  来自南开大学、延边大学医学院的研究人员发表了题为“The Oncoprotein HBXIP Uses Two Pathways to Up-regulate S100A4 in Promotion of Growth and Migration of Breast Cancer Cells”的研究论文，证实癌蛋白HBXIP利用两条信号通路上调S100A4促进了乳腺癌细胞的生长和转移。相关成果发布在8月31日《生物化学杂志》（JBC）的纸质版上。

南开大学生命科学学院的叶丽虹教授、张晓东教授以及延边大学医学院的林贞花教授为这篇论文的共同通讯作者。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，转移是造成患者死亡的最重要原因。癌转移是多基因、多因子及多步骤共同协调作用的结果。其中肿瘤细胞获得高迁移能力是转移的首要步骤。

乙肝病毒X蛋白结合蛋白(Hepatitis B X-interacting protein, HBXIP)基因是由Melegari M等于1998年首先从HepG2细胞中克隆获得，编码173个氨基酸，分子量约为18Kda，因其可与乙肝病毒X蛋白(hepatitis B virus x protein, HBx)的羧基端特异性结合而得名,在细胞凋亡及有丝分裂等细胞生命活动过程中发挥重要作用。在前期的研究中，研究人员发现乙HBXIP具有促进乳腺癌的增殖和迁移的作用，然而对于其根本的分子机制尚不清楚。

在新论文中，研究人员证实HBXIP通过上调S100A4在事件中发挥作用。研究人员在87个临床乳腺癌组织样本中观察发现HBXIP表达与S100A4呈明显正相关。随后，研究人员确定HBXIP能够在乳腺癌细胞中上调S100A4的表达。值得注意的是，研究人员观察到HBXIP定位于细胞核中，表明HBXIP有可能与S100A4的启动子相结合。染色质免疫沉淀实验检测(ChIP)与电泳迁移位移实验(EMSA)表明HBXIP结合到了S100A4 +200∼+239核苷酸区域，其中包括两个假定的转录因子STAT4和GRβ的识别模体。这表明在乳腺癌细胞中HBXIP可通过与STAT4互作来激活S100A4启动子，导致S100A4上调。

此外，研究人员还确定了另一条由HBXIP.介导S100A4上调的信号通路。他们发现HBXIP通过诱导PETN基因DNA甲基化激活了PTEN/PI3K/AKT信号，随后促进了S100A4表达。在功能上，研究人员通过体内外实验证实HBXIP通过S100A4促进了乳腺癌细胞生长或迁移。

由此，研究人员得出结论：HBXIP通过STAT4参与的S100A4启动子激活以及诱导PTEN/PI3K/AKT信号来上调S100A4促进了乳腺癌细胞的生长和转移。新研究提供了HBXIP促进乳腺癌形成机制的新认识。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The Oncoprotein HBXIP Uses Two Pathways to Up-regulate S100A4 in Promotion of Growth and Migration of Breast Cancer Cells*

We have reported that hepatitis B X-interacting protein (HBXIP) promotes the proliferation and migration of breast cancer cells. However, the underlying mechanism is poorly understood. In this study, we report that HBXIP works in the event through up-regulating S100A4. We observed that HBXIP expression was positively correlated to that of S100A4 in 87 clinical breast cancer tissue samples. Then, we identified that HBXIP was able to up-regulate S100A4 expression in breast cancer cells. Notably, we observed the HBXIP nuclear localization, implying that HBXIP may be associated with the promoter of S100A4. Chromatin immunoprecipitation assay (ChIP) and electrophoretic mobility shift assay (EMSA) showed that HBXIP was able to bind to the nucleotides +200∼+239 region of S100A4 promoter, containing two putative recognition motif of transcription factor STAT4 and GRβ……

作者简介：

叶丽虹

1997年毕业于日本群马大学医学部分子药理专业，获医学博士学位（M.D., Ph.D.）。现任南开大学生命科学学院教授，博士生导师，南开大学及天津市特聘教授，蛋白质生化研究室主任。中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会委员。国家863计划、自然科学基金和教育部留学回国基金等项目评审专家。美国《The Open Translational Medicine Journal》杂志编委，《生物化学与生物物理学进展》和《细胞生物学杂志》等论文审稿人。日本群马大学客座研究员。大连医科大学和承德医学院客座教授。

2005年在天津市“巾帼发明家”活动中获“优秀发明者”称号，2007年荣获天津市知识产权系统“十大女杰”称号，2008年在天津市“巾帼发明家”活动中获“巾帼发明家创新奖”称号。

迄今在国际权威杂志PNAS和JBC等杂志上发表论文120篇，其中SCI论文40篇，总影响因子大于100，他人引用共计200余次。应美国Nova科学出版社邀请，编写并出版乙型肝炎病毒专著2部。多次应邀在国内外学术会议上作大会发言，并多次获得优秀论文奖。

张晓东

现任南开大学生命科学学院教授，博士生导师，分子生物学研究所肿瘤研究室主任,中组部国家“****”入选者。

日本东京大学分子细胞生物学研究所JSPS博士后;第四军医大学病理学专业博士

研究领域：肿瘤分子生物学，开展乙肝病毒致癌分子机制和乳腺癌转移分子机制研究，筛选抗肿瘤药物

科研成果
国家科技进步奖二等奖：《人原发性肝癌发病机制的免疫病理学和分子病理学研究》
陕西省科技进步奖一等奖：《肝炎、肝硬变和肝癌发病关系的免疫病理学和分子病理学研究》

社会兼职
中国抗癌协会肿瘤标志委员会常委，天津市抗癌协会常务理事，****联谊会生命科学与生物医药专业委员会委员，
大连医科大学客座教授,兰州大学第二医院/第二临床医学院客座教授。

回国后获得基金和研究生培养情况
2000年11月回国，先后获得并参加973计划项目2项（1项为课题组组长）、主持国家自然科学基金3项,参加国家自然科学基金6项，主持天津市科技发展计划科技攻关项目4项。目前，培养博士生13人（毕业8人)，硕士生25人（毕业17人）。目前，已获得国家发明专利2项。回国后在国内外学术刊物上共发表论文70余篇，其中SCI论文40余篇 (影响因子累计大于150）,影响因子大于10的1篇，大于9的2篇，大于5的7篇。

林贞花

女，1969年7月生，延边大学基础医学院病理学与法医学教研部教授、病理学与病理生理学科博士生导师。1993年毕业于延边大学医学院医疗系本科，1996年获延边大学医学院病理学专业硕士学位，2003年2月获韩国高丽大学医科大学病理学专业医学博士学位，毕业后在韩国高丽大学医科大学病理学室从事了一年的博士后研究员工作。2006.5-2007.9期间以延边大学公派访问学者的身份赴美国约翰.霍普金斯大学医学院病理学系从事博士后研究工作。

研究方向：肿瘤分子病理学

科研成果：近年来，在《Clin Cancer Res》和《Am J Pathol》等国际刊物上发表SCI论文15篇，在《中华病理学杂志》等国家级核心刊物上发表论文12篇。