中科院Cell Res免疫调控新机制

　　

生物通报道 来自中科院上海生命科学研究院、生物物理研究所等处的研究人员，在新研究中证实多功能分子一氧化氮（NO）对NLRP3炎性体（inflammasome）介导的免疫反应起负调控作用，并揭示了其相关分子机制。相关论文发表在1月15日的权威期刊《细胞研究》（Cell research）上。

中科院上海生命科学院的孙兵（Bing Sun）研究员、孟广勋（Guangxun Meng）研究员与生物物理所的陈畅（Chang Chen）研究员为这篇论文的共同通讯作者。

NLRP3炎性体是一种通过促炎性细胞因子IL-1β和IL-18成熟来触发先天性免疫防卫的多蛋白复合物。广泛的刺激，包括细菌、病毒、真菌、濒死细胞组件等均可激活这一复合物。尽管炎性体激活对于病原体清除和先天性免疫反应诱导至关重要，NLRP3炎性体活性失调也与痛风、II型糖尿病、克罗恩氏病和动脉粥样硬化等多种疾病相关。由于NLRP3炎性体的促炎症效应是有害的，其激活必须受到严密地控制。

NO是由不同组织中的多种细胞类型合成一种小分子，其参与了许多生理和病理反应，包括循环、血压、血小板功能、宿主防御、中枢神经系统和周围神经神经传递等。NO是由胍基末端氮原子与分子氧在一氧化氮合酶（NO synthase，NOS）催化下形成的一种自由基气体。在各种细胞类型中，NOS以至少三种不同的形式存在：神经元(nNOS或NOS1) 以及上皮(eNOS 或 NOS3) NOS生成低水平的NO满足生理功能需要，而诱导型NOS(iNOS或NOS2)则可通过IFN-γ、TNF-α和LPS等几种免疫刺激激活，生成高水平的NO。

NO具有各种各样的作用，这取决于其相对浓度以及生成环境。尤其是，在免疫反应NO发挥了多种功能，包括控制感染，以及参与调控信号级联反应、转录因子、血管反应、白细胞滚动、迁移、细胞因子生成，和T细胞分化。尽管当前已明确NO是一个重要的免疫调节分子，但对于其参与免疫调控的基本机制却仍知之甚少。

在这篇文章中，研究人员证实NO在小鼠及人类髓样细胞中抑制了NLRP3介导的ASC pyroptosome形成，caspase-1激活和IL-1β分泌。此外，他们还证实由iNOS催化生成的内源性NO也负向调控了NLRP3炎性体激活。当受到LPS和ATP刺激时，耗尽iNOS可引起功能失调性线粒体累积增多，导致IL-1β生成增加以及caspase-1激活。在体内实验中研究人员证实，iNOS缺乏或是药物抑制NO生成可促进NLRP3依赖的细胞因子生成，由此提高小鼠LPS诱导感染性休克死亡率。

这些结果表明NO通过稳定线粒体对NLRP3炎性体介导的免疫反应起重要的负调控作用，从而为治疗NLRP3相关的炎症性疾病提供了一个新的潜在的治疗策略。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Nitric oxide suppresses NLRP3 inflammasome activation and protects against LPS-induced septic shock

Inflammasomes are multi-protein complexes that trigger the activation of caspase-1 and the maturation of interleukin-1β (IL-1β), yet the regulation of these complexes remains poorly characterized. Here we show that nitric oxide (NO) inhibited the NLRP3-mediated ASC pyroptosome formation, caspase-1 activation and IL-1β secretion in myeloid cells from both mice and humans. Meanwhile, endogenous NO derived from iNOS (inducible form of NO synthase) also negatively regulated NLRP3 inflammasome activation. Depletion of iNOS resulted in increased accumulation of dysfunctional mitochondria in response to LPS and ATP, which was responsible for the increased IL-1β production and caspase-1 activation. iNOS deficiency or pharmacological inhibition of NO production enhanced NLRP3-dependent cytokine production in vivo, thus increasing mortality from LPS-induced sepsis in mice, which was prevented by NLRP3 deficiency. Our results thus identify NO as a critical negative regulator of the NLRP3 inflammasome via the stabilization of mitochondria. This study has important implications for the design of new strategies to control NLRP3-related diseases.