清华大学Cell子刊发现致癌新机制

　　

生物通报道：来自清华大学生命科学学院，美国NIH癌症研究所，浙江大学等处的研究人员发表了题为“c-Cbl-Mediated Neddylation Antagonizes Ubiquitination and Degradation of the TGF-β Type II Receptor”的文章，发现了一种原癌基因：c-Cbl，以及TGF-β受体：TβRII在白血病的发生发展过程中扮演了重要角色，并详细分析了Neddylation修饰的作用机理。相关成果公布在1月3日Molecular Cell杂志在线版上。

文章的通讯作者是清华大学生命科学学院陈晔光教授，陈教授研究组从事细胞信号转导领域的研究，主要利用膜生物学、分子生物学、生物化学、细胞生物学和发育生物学等多学科技术手段研究TGF-β和Wnt信号的调控以及它们在胚胎发育、干细胞自我更新和分化、肿瘤形成和组织纤维化中的作用。

转化生长因子-β (transformation growth factor-β, TGF-β)是一类在结构上相关的转化生长因子, 目前发现在哺乳动物有超过30个细胞因子可能属于TGF-β超家族。它们广泛参与各种细胞作用，在胚胎发育与维持组织平衡中发挥重要功能。

研究显示，TGF-β在多种类型的细胞中扮演着强效抗增殖因子的作用，并且TGF-β下调信号也与多种癌症有关，比如白血病，然而目前科学家们对于这种作用机制了解的并不清楚。

在这篇文章中，研究人员发现一种编码泛素E3连接酶的原癌基因：Casitas B-lineage lymphoma (c-Cbl)，能通过针对TβRII的类泛素化修饰Neddylation过程，以及稳定过程，促进TGF-β信号。

如果敲除c-Cbl，就会导致TβRII蛋白水平下降，令造血干细胞或祖细胞无法对TGF-β刺激产生反应，反过来，如果c-Cbl过量表达，那么就能稳定TβRII蛋白表达水平，刺激白血病细胞对TGF-β敏感度加强。

研究人员也发现c-Cbl也能与神经前体细胞泛素样蛋白NEDD8结合，作用于TβRII，TβRII的Neddylation过程能促进其对EEA1早期内涵体的内吞作用，而阻止其对caveolin蛋白体的内吞作用，从而抑制TβRII的泛素化，以及降解。并且研究人员还在白血病患者体内发现了neddylation缺陷c-Cbl突变型，这也就是说TβRII的异常neddylation与白血病发病之间存在关联。

陈晔光教授研究组围绕TGF-β，及其相关作用因子展开了许多研究，曾通过全基因组范围分析了BMP信号通路启动子Smad1/5和Smad4，发现它们与大量的发育调节因子有很大的关联，从而发现胚胎干细胞自我更新过程中有大量的发育调控因子参与调控过程，在Smad相关因子研究中鉴定了一些新的调控因子，Dpys12，Ldm6b。最终确定Smad介导的BMP信号调节过程中有大量的调节因子参与。

（生物通：张迪）

原文摘要：

c-Cbl-Mediated Neddylation Antagonizes Ubiquitination and Degradation of the TGF-β Type II Receptor

Transforming growth factor β (TGF-β) is a potent antiproliferative factor in multiple types of cells. Deregulation of TGF-β signaling is associated with the development of many cancers, including leukemia, though the molecular mechanisms are largely unclear. Here, we show that Casitas B-lineage lymphoma (c-Cbl), a known proto-oncogene encoding an ubiquitin E3 ligase, promotes TGF-β signaling by neddylating and stabilizing the type II receptor (TβRII). Knockout of c-Cbl decreases the TβRII protein level and desensitizes hematopoietic stem or progenitor cells to TGF-β stimulation, while c-Cbl overexpression stabilizes TβRII and sensitizes leukemia cells to TGF-β. c-Cbl conjugates neural precursor cell-expressed, developmentally downregulated 8 (NEDD8), a ubiquitin-like protein, to TβRII at Lys556 and Lys567. Neddylation of TβRII promotes its endocytosis to EEA1-positive early endosomes while preventing its endocytosis to caveolin-positive compartments, therefore inhibiting TβRII ubiquitination and degradation. We have also identified a neddylation-activity-defective c-Cbl mutation from leukemia patients, implying a link between aberrant TβRII neddylation and leukemia development.

作者简介：

陈晔光教授、博士生导师

教育经历:
1979-1983，就读于江西大学生物系，获生物学学士学位。
1983-1986，就读于江西大学生物系，获动物学硕士学位。
1988-1990，就读于Fordham University，获细胞生物学硕士学位。
1991-1996，就读于美国Albert Einstein College of Medicine，获Ph.D.学位

工作经历:
1996-2000, Post-doctoral Research Associate, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center/Howard Hughes Medical Institute.
2000-2002, Assistant Professor, University of California, Riverside.
2002-至今，清华大学教授。

研究兴趣、领域
细胞信号转导：利用膜生物学、分子生物学、生物化学、细胞生物学和发育生物学等多学科技术手段研究TGF-β和Wnt信号的调控以及它们在胚胎发育、干细胞自我更新和分化、肿瘤形成和组织纤维化中的作用。