Nature：基因剂量，过犹不及

　　

生物通报道  许多生物学过程都符合儒家“过犹不及”的规律：增之一分太多，减之一分太少，恰如其分刚刚好。一项研究发现，一个单基因发生复制导致脑细胞中生成过多的相应蛋白，可引发小鼠癫痫发作并显示狂躁症样行为。而一种广泛应用的药物能够逆转这些症状，表明了它有可能也可以帮助到某些对常规治疗无反应的多动症人群。这些研究结果发表在10月23日的《自然》（Nature）杂志上。

突触正常发挥功能对于控制从社会礼仪到日常决策等一切的行为均至关重要。越来越多的人认为，一些神经精神疾病是由于突触功能出错所导致，并且研究人员确实发现一些神经精神疾病例如神经分裂症和自闭症有时候可溯源为SHANK32基因缺失、突变或复制，这一基因编码了一种“构筑”蛋白，帮助确保了细胞之间的信息正确传递。在一些罹患注意缺陷障碍（ADHD,又称儿童多动症）、Asperger综合征或精神分裂症的人群中，其包含SHANK33的一个较广泛DNA区域具有一个额外的拷贝。

为了探讨SHANK3的作用，贝勒医学院神经遗传学家Huda Zoghbi及同事们构建出了携带双SHANK3基因拷贝的小鼠。“这些小鼠极其好动，疯狂地东奔西跑，”Zoghb说。但这些动物对于通常用于治疗ADHD的兴奋剂药物没有反应。与之相反，他们的多动状况变得更加的严重。“此时，我们意识到这不是典型的ADHD,” Zoghbi说。

美国国家心理健康研究所所长Thomas Insel说：“这篇论文是一个极好的范例，证明了基因剂量的重要性。你没有，有一个、两个或更多的某一特定基因，有很大的影响。”

人类的相似之处

除了多动，小鼠还显示狂躁样行为及癫痫发作。当研究人员筛查临床数据库时，他们发现了有两个人的档案，他们的精神病学特征与这些小鼠相似，都有SHANK3复制。一个患有双相情感障碍和癫痫症；另一个有癫痫发作，以及以多动、注意力差和强迫行为为特征的ADHD。像小鼠一样，这名患者对于用于治疗ADHD的安非他命反应不良。

在尝试了各种治疗方法后，研究人员给予了小鼠一种通常用于治疗双相情感障碍和癫痫的抗惊厥及情绪稳定药：丙戊酸钠。让人惊讶地是，这种药物逆转了精神病学效应。结果表明，过量的SHANK3蛋白驱动了一种精神病综合征，其可以得到有效的治疗。

加州大学圣地亚哥分校儿科神经病学家和遗传学家Joe Gleeson说：“这项研究是第一次以一种全面的方式探讨基因剂量在小鼠神经系统疾病中的重要性。”他说这篇论文揭示了从精神药理学到蛋白质组学和人类基因组学各个方面这些疾病的基础，并指出这些结果都完全一致。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

SHANK3 overexpression causes manic-like behaviour with unique pharmacogenetic properties

Mutations in SHANK3 and large duplications of the region spanning SHANK3 both cause a spectrum of neuropsychiatric disorders, indicating that proper SHANK3 dosage is critical for normal brain function. However, SHANK3 overexpression per se has not been established as a cause of human disorders because 22q13 duplications involve several genes. Here we report that Shank3 transgenic mice modelling a human SHANK3 duplication exhibit manic-like behaviour and seizures consistent with synaptic excitatory/inhibitory imbalance. We also identified two patients with hyperkinetic disorders carrying the smallest SHANK3-spanning duplications reported so far. These findings indicate that SHANK3 overexpression causes a hyperkinetic neuropsychiatric disorder. To probe the mechanism underlying the phenotype, we generated a Shank3 in vivo interactome and found that Shank3 directly interacts with the Arp2/3 complex to increase F-actin levels in Shank3 transgenic mice. The mood-stabilizing drug valproate, but not lithium, rescues the manic-like behaviour of Shank3 transgenic mice raising the possibility that this hyperkinetic disorder has a unique pharmacogenetic profile.