华人学者Nature揭示凝血分子开关

来自伊利诺大学的研究人员发现了可引起小范围、有益的凝血，阻止伤口愈合过程中出血进一步扩大的一个分子开关。通过在实验小鼠中阻断这一开关，研究人员阻止了小凝血块的生长（这一过程可以对人类造成威胁）同时保留了它们的止血能力。研究结果在线发表在Nature杂志上，为开发出有效的、不会增加出血风险的抗凝血药物开辟了可能性。

　　

生物通报道  自伊利诺大学的研究人员发现了可引起小范围、有益的凝血，阻止伤口愈合过程中出血进一步扩大的一个分子开关。通过在实验小鼠中阻断这一开关，研究人员阻止了小凝血块的生长（这一过程可以对人类造成威胁）同时保留了它们的止血能力。研究结果在线发表在《自然》（Nature）杂志上，为开发出有效的、不会增加出血风险的抗凝血药物开辟了可能性。

论文的主要作者、伊利诺大学医学院药理学教授杜小平（Xiaoping Du ，音译）说：“现有的抗凝血药物显著地降低了人体形成血凝块的能力，因此使用这些药物的人们面临严重出血的风险。通过利用我们发现的这一开关，可以开发出非常强效的药物来阻止引起心脏病发作和中风的大凝血块，同时保留了机体形成止血所需的、较小的、初级凝血块的能力。”

抗凝血药，也被称作为血液稀释剂，可以帮助预防中风、心脏病发作和深静脉血栓。它们还被用来减低手术后危险性血栓形成的风险。但这些药物也增加了出血的风险，必须谨慎使用。

杜小平和同事们对血小板细胞膜上的一种叫做整合素（integrin）的蛋白展开了研究。血小板是一类可以形成凝血块，阻止出血的特化血细胞。损伤或血管撕裂所发出的信号会激活整合素，指示血小板通过一种称作为纤维蛋白原（fibrinogen）的连接蛋白，与受损血管和其他的血小板结合。这种交联导致了初级凝血块形成，其能够极好地阻止大部分小伤口出血。

伊利诺大学的研究人员发现，一旦纤维蛋白原参与其中，另一种叫做G-alpha-13的分子就会附着到整合素上，导致凝血块生长至更大，确保阻止出血。通常情况下，增大的凝血块会缩小回去。但在容易形成危险血栓或是动脉狭窄的人群体内，这些增大的凝血块可以导致心脏病发作或是中风。

在发现G-alpha-13对增强凝血过程负责之后，研究人员开发出了一种阻止G-alpha-13与整合素结合的药物。给予这一阻滞剂药物的小鼠，可以形成初级凝血块阻止出血，但永远不会进入生长阶段。

“这令人感到兴奋，因为以阻止G-alpha-13为基础的新药即可以保留形成初级凝血块的能力，这是伤口愈合的必要条件，又将阻止凝血块生长至过大而堵塞血管，”杜小平说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A directional switch of integrin signalling and a new anti-thrombotic strategy

Integrins have a critical role in thrombosis and haemostasis1. Antagonists of the platelet integrin αIIbβ3 are potent anti-thrombotic drugs, but also have the life-threatening adverse effect of causing bleeding2, 3. It is therefore desirable to develop new antagonists that do not cause bleeding. Integrins transmit signals bidirectionally4, 5. Inside-out signalling activates integrins through a talin-dependent mechanism6, 7. Integrin ligation mediates thrombus formation and outside-in signalling8, 9, which requires Gα13 and greatly expands thrombi. Here we show that Gα13 and talin bind to mutually exclusive but distinct sites within the integrin β3 cytoplasmic domain in opposing waves……