Nature子刊解码癌症耐药机制

　　

生物通报道  雌激素与乳腺癌如此密切相关，使得一些破坏激素作用的药物成为了这一疾病的一线治疗药物。这些所谓的“激素疗法”包括有他莫昔芬（tamoxifen）和氟维司群（fulvestrant），它们可直接阻断雌激素受体（ER）；以及一些芳香酶抑制剂，如阿那曲唑（anastrazole）可以首先阻止机体生成雌激素。

尽管这些药物取得了前所未有的成功，但由于某些目前仍不清楚的原因，患者往往会对它们产生耐受，尤其是当肿瘤转移到其他器官之时。

现在，两个独立的研究小组发现编码ER的基因ESR1发生突变有可能是产生耐药的一条重要途径。他们的研究结果发表在11月3日的《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上，验证了其他科学家们数十年的研究工作，揭示了一些有关乳腺癌基础生物学的新线索。他们还提出，研究人员或许可通过开发一些相比于当前的化合物更充分阻断ER的新药，来治疗包含这些突变的耐药肿瘤。

两个研究小组分别由来自纪念斯隆凯特琳癌症中心的Sarat Chandarlapaty和密歇根大学的Arul Chinnaiyan领导。研究人员对接受数月激素治疗后复发的转移性乳腺癌患者的肿瘤样本进行了分析。两个研究小组均发现，这些肿瘤经常具有ESR1突变，并且所有这些突变均影响ER识别雌激素的部分——配体结合域。“这些研究相当地互补，”Chinnaiyan说。

乔治敦大学的V. Craig Jordan最早发现他莫昔芬的特性。他说：“这些突变显然可以重现。我已经查阅过其他两篇论文发现了同一事实，因此我们已经获得了来自多个研究小组的一系列研究活动的一致的结果。”

两个研究小组发现一些突变将ESR1转换为了促癌基因。它们将ER锁定在一种永久激活的状态，因此无需雌激素就可以驱使肿瘤细胞生长。这解释了这些肿瘤会对芳香酶抑制剂产生耐药的原因——夺去它们的雌激素不再有影响。

然而，具有这些ESR1突变的肿瘤仍然对他莫昔芬和直接阻断ER的其他药物敏感。Chandarlapaty 说：“但看起来似乎需要更高剂量的药物才能完全抑制这些高活性的ER突变，在人体或许无法达到或采用这类剂量。这表明许多具有这些突变的患者尽管正接受他莫昔芬一类的ER拮抗剂治疗，最终疾病也会恶化。”

让其他科学家们感到高兴的是，新研究结果最终证实了一些长期存在争议的研究。例如，在1997年，来自Baylor医学院的Suzanne Fuqua证实，一名转移性乳腺癌妇女ESR1配体结合域存在一个突变。但其他的研究小组没有检测到相同的突变，而一些人则质疑Fuqua的结果是否是一种特例。

Chandarlapaty表示，其他人没有检测出这种畸变是因为他们主要分析的是原发性肿瘤而非转移性肿瘤。他和Chinnaiyan证实，当肿瘤局限于乳腺癌时患者没有ESR1突变，这些突变在原发性肿瘤中普遍罕见。在肿瘤扩散后这些突变变得更为常见——Chinnaiyan研究小组在11名转移性癌症患者中发现有6人具有这些突变，而Chandarlapaty研究小组则证实80名转移性癌症患者中有14人有这些突变。

Fuqua 说：“我用了整个职业生涯来生成数据，说服我的同事们存在这些突变，并且它们在乳腺癌的演化中起重要作用。我的独创研究工作得到其他人的证实，不再被视作是一个异常值，非常令人感到兴奋。”

Jordan也感到很高兴。12年前，他在实验室条件下证实一种乳腺肿瘤形成他莫昔芬耐药是由于它的ER存在一种突变——具体说来，是第351位氨基酸。“自那以后我们已经发表了大约10篇论文表明，这是一个主控氨基酸，其控制了雌激素和抗雌激素活动。”Chandarlapaty研究小组发现，他们鉴别的几个ESR1突变影响了同一氨基酸。“我感到非常的兴奋，以致于无法入眠，”Jordan说。

同时，来自华盛顿大学的Matthew Ellis在对移植到小鼠体内的人类转移性乳腺肿瘤进行研究后，于今年9月发表了相似的研究结果。他的研究小组证实在这些肿瘤中，ESR1受到三种类型遗传改变的影响——配体结合域突变，扩增提高了它的拷贝数，以及易位将其转移到基因组的不同部位。Ellis说：“我每天去到诊所，治疗ER阳性乳腺癌患者。围绕着这些患者的治疗存在大量的秘密，这些论文以及我们的研究工作正开始解答它。”

这些研究发现或许可为临床医生所用。或许能够针对给予激素治疗的患者筛查他们的ESR1突变，改变他们的治疗避免产生耐药。“我认为在转移性肿瘤中进行ER突变分析将有可能成为主要趋势来决定激素治疗。知道患者将最终从这些研究中受益令人感到欣喜，”Fuqua说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

D.R. Robinson et al., “Activating ESR1 mutations in hormone-resistant metastatic breast cancer,” Nature Genetics, doi:10.1038/ng.2823, 2013.

W. Toy et al., “ESR1 ligand-binding domain mutations in hormone-resistant breast cancer,” Nature Genetics, doi:10.1038/ng.2822, 2013.