Science揭示自身免疫的癌症“祸首”

　　

生物通报道  根据发表在12月5日《科学》（Science）杂志上的一篇研究报告，试图铲除癌症的免疫系统有可能无意中导致了自身免疫。至少，自身免疫性疾病硬皮病（scleroderma）似乎就是这种情况。科学家们发现，机体生成的识别肿瘤细胞中一种突变蛋白的抗体，也识别了正常的蛋白，可对健康组织造成损伤。

普林斯顿大学基因组学教授David Botstein（未参与该研究）说：“这项工作提供的硬皮病理论依据打破了常规，极其出人意料。尽管其付诸了极大的努力，必须看到这还只是一个初步的结果。但同时，我认为这一观点不仅对于硬皮病，对于癌症也具有重要的意义。”

硬皮病是一种好发于中年人和老年人的自身免疫性疾病，其特点是：皮肤和肺、肌肉、血管及肾脏等其他器官纤维化。这种纤维化是由识别三个广泛表达的蛋白：RPC1、拓扑异构酶1（topoisomerase 1）和着丝粒蛋白B (CENP-B)其中一个蛋白的自身抗体所驱动。

研究的领导者、约翰霍普金斯大学医学教授Antony Rosen说：“一直以来它与癌症之间存在着一种诱人的联系。直到最近，这种‘诱人的联系’很大程度上还是以无对照的病例报告为依据。而在2010年，一项深入研究揭示了这些患者携带着RPC1自身抗体，其与癌症之间的联系令人非常吃惊。”

在这项研究中，来自携带RPC1抗体患者的肿瘤显示出异常高水平的RPC1蛋白。“对于我们观察到的结果，最简单的解释就是肿瘤中的抗原正在启动并驱动这一免疫反应，”Rosen

为了探讨这一理论，研究小组现在对从具有RPC1抗体的硬皮病患者处取得的肿瘤进行了DNA测序，发现肿瘤中有突变RPC1蛋白。

接下来，研究小组检测了这些患者的血清，发现他们的抗体不仅与对应的突变RPC1蛋白反应，还与正常RPC1反应，证实了存在一种交叉反应的免疫反应。在一名患者中，研究人员甚至发现T细胞识别了突变和野生型的蛋白质。Rosen说：“总而言之，这些结果表明了这种跨越至正常组织的免疫反应有可能是由于这一突变所引起。”

硬皮病有可能主要是由癌症而非免疫所驱动，这一观点或许会改变未来的治疗策略。Rosen说：“当前我们对于硬皮病的观点是，尽力去治疗损害组织的过度活跃免疫系统，但免疫系统或许正在做的只是它要做之事，即控制癌症。”

麻省理工学院Koch综合癌症研究所主任Tyler Jacks说：“事实上，这项研究提供了更多的证据表明，癌症免疫调控和免疫监视过程非常的重要。”

Jacks说：“癌症有可能是其他自身免疫性疾病的病因，这看起来确实有道理。硬皮病与癌症之间的这种关联非常强大，但即便是关联不明显的自身免疫疾病也可能也是如此，有可能存在一种隐匿性的肿瘤，只是无法检测到肿瘤而已。”

“如果在硬皮病和其他自身免疫性疾病中，这些研究结果属实，它将改变我们评估这些患者的方式。它将会改变我们考虑不同治疗方法潜力的方式，”Rosen说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

C. G. Joseph et al., “Association of the autoimmune disease scleroderma with an immunologic response to cancer,” Science, doi: 10.1126/science.1246886, 2013.

Autoimmune diseases are thought to be initiated by exposures to foreign antigens that cross-react with endogenous molecules. Scleroderma is an autoimmune connective tissue disease in which patients make antibodies to a limited group of autoantigens, including RPC1, encoded by the POLR3A gene. As patients with scleroderma and antibodies against RPC1 are at elevated risk for cancer, we hypothesized that the “foreign” antigens in this autoimmune disease are encoded by somatically mutated genes in the patients’ incipient cancers. Studying cancers from scleroderma patients, we found genetic alterations of the POLR3A locus in six of eight patients with antibodies to RPC1 but not in eight patients without antibodies to RPC1. Analyses of peripheral blood lymphocytes and serum suggested that POLR3A mutations sparked cellular immunity and cross-reactive humoral immune responses. These results offer insight into the pathogenesis of scleroderma and provide support for the idea that acquired immunity helps control naturally occurring cancers.