Nature，PNAS两篇文章发表焦虑症和心理创伤重要发现

法国蒙特利尔临床研究所的研究人员，分别在2012年12月份的Nature杂志和最近的PNAS杂志上发表的两项研究成果表明，蛋白PC7，通过影响某些类型的认知能力例如焦虑、学习和情感记忆，在大脑中起关键作用。

　　

生物通报道：法国蒙特利尔临床研究所（IRCM）的Nabil G. Seidah博士带领的研究团队，协同美国杜克大学William C. Wetsel博士的研究团队发现：蛋白PC7，通过影响某些类型的认知能力例如焦虑、学习和情感记忆，在大脑中起关键作用。他们的研究结果，对调节焦虑症和心理创伤有关的行为，具有重大的影响。这些研究成果分别发表在最近的PNAS杂志和2012年9月的Nature杂志上。

科学家们发现，PC7，是负责将失活蛋白转换为活化状态的前蛋白转化酶家族的第7成员，在大脑某些特定区域例如海马和杏仁核中扮演重要的角色，这两个区域对记忆和情绪反应非常重要，参与了焦虑反应。

IRCM生物化学神经内分泌学研究室主任Seidah博士说：“我们在实验室发现了前蛋白转化酶家族，自1996年以来，我们一直都在仔细研究它最古老的成员PC7。最初，在缺乏这个蛋白的小鼠中，我们没有发现任何明显可见的畸形。后来，经过四年对这些基因敲除小鼠的研究之后，我们发现它们已经完全失去了所有的焦虑，包括响应生存受到威胁时发生的本能反应。

在PC7缺乏小鼠中的各种行为测试结果表明，当空间记忆完好无损时，情节和情感记忆会严重受损。情节记忆，是对过去的事情或经历的回忆，能引发作为一个事件结果的行为改变。

本文第一作者、杜克大学脑科学助理教授Wetsel博士解释说：“我们用‘食物偏好的社会传播’（STFP）这种试验，检测了情节记忆。为了监控STFP，一只指示小鼠，在吃过风味饮食后，被送回到其家笼中与笼友发生互动。随后，测验了笼友在指示小鼠和新风味饮食间的偏好。缺乏PC7的小鼠似乎不喜欢指示饮食，这是一个重要迹象，表明在家笼的社会互动中，它们识别并记住指示小鼠呼吸和胡须提供的嗅觉线索的能力降低。”

发表在PNAS的研究结果表明，缺乏PC7的小鼠也有较低水平的称为BDNF的蛋白，这种蛋白是神经营养因子的一个成员，由调节发育、功能和神经元生存的蛋白组成。BDNF在海马和杏仁核中是活跃的，不但对情感和长期记忆，而且对学习和高维度思维都非常重要。

Seidah博士说：“活跃的BDNF的水平降低，部分地解释了为什么小鼠表现出学习和记忆障碍。”Wetsel博士补充道：“此外，当我们用DHF——结合到BDNF受体的一种化学品——处理小鼠时，我们发现，BDNF水平增加，行为也规范化了。”

发表在Nature杂志上的第二项研究成果表明，PC7缺乏也能导致大脑中多巴胺的过量。多巴胺在动机、认知和奖励中起重要作用，多巴胺系统与几种神经和精神疾病有关。在这项研究中，英国邓迪大学的生物信息学家Jérémy Besnard，改造了现有的药物结构，这已被证明是安全的，因此这些药物可以用来治疗新的疾病。他通过修改用于老年痴呆症的一种药物以阻止多巴胺在大脑的活动，检验了他的新方法。

Seidah博士说：“我们检测了这种新药对缺乏PC7小鼠的影响，发现它能成功降低多巴胺的水平，这表明PC7缺乏，实际上会导致大脑中多巴胺的过量。”

Seidah博士总结道：“总的来说，这些结果表明，在小鼠中删除PC7，可能对某些类型的认知功能具有重大影响。我们相信，一种靶定PC7的药物，能增加脑内多巴胺和BDNF水平，从而规范行为。这一发现，对一些与焦虑症和心理创伤相关的疾病，例如躁郁症和创伤后应激障碍，都是非常重要的。”（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Disruption of the expression of the proprotein convertase PC7 reduces BDNF production and affects learning and memory in mice     PNAS, Oct 7, 2013
Abstract：PC7 belongs to the proprotein convertase family, whose members are implicated in the cleavage of secretory precursors. The in vivo function of PC7 is unknown. Herein, we find that the precursor proBDNF is processed into mature BDNF in COS-1 cells coexpressing proBDNF with either PC7 or Furin. Conversely, the processing of proBDNF into BDNF is markedly reduced in the absence of either Furin or PC7 in mouse primary hepatocytes. In vivo we observe that BDNF and PC7 mRNAs are colocalized in mouse hippocampus and amygdala and that mature BDNF protein levels are reduced in these brain areas in PC7 KO mice but not in the hippocampus of PC1/3 KO mice. Various behavioral tests reveal that in PC7 KO mice spatial memory is intact and plasticity of responding is mildly abnormal. Episodic and emotional memories are severely impaired, but both are rescued with the tyrosine receptor kinase B agonist 7,8-dihydroxyflavone. Altogether, these results support an in vivo role for PC7 in the regulation of certain types of cognitive performance, in part via proBDNF processing. Because polymorphic variants of human PC7 are being characterized, it will be important in future studies to determine their effects on additional physiological and behavioral processes.

Automated design of ligands to polypharmacological profiles       Nature Dec 12, 2012
Abstract：The clinical efficacy and safety of a drug is determined by its activity profile across many proteins in the proteome. However, designing drugs with a specific multi-target profile is both complex and difficult. Therefore methods to design drugs rationally a priori against profiles of several proteins would have immense value in drug discovery. Here we describe a new approach for the automated design of ligands against profiles of multiple drug targets. The method is demonstrated by the evolution of an approved acetylcholinesterase inhibitor drug into brain-penetrable ligands with either specific polypharmacology or exquisite selectivity profiles for G-protein-coupled receptors. Overall, 800 ligand–target predictions of prospectively designed ligands were tested experimentally, of which 75% were confirmed to be correct. We also demonstrate target engagement in vivo. The approach can be a useful source of drug leads when multi-target profiles are required to achieve either selectivity over other drug targets or a desired polypharmacology.