JBC：植物天然成分让癌细胞凋亡

　　

生物通报道：Georgia Regents大学GRU癌症中心的科学家发现，一种数世纪以来被用于治疗炎症、发烧和疟疾的植物，能够通过凋亡途径杀死癌细胞。这项研究发表在近期的Journal of Biological Chemistry杂志上。

分子伴侣可以协助大分子折叠或组装，负责引导和保护蛋白，以确保细胞正常功能。癌细胞能够劫持分子伴侣，迫使其保护发生了突变的蛋白，并以此逃避死亡，文章资深作者GRU癌症中心的Dr. Ahmed Chadli说。

分子伴侣Hsp90（热休克蛋白）就在辅助突变蛋白中有关键作用，因此它一直是药物研发的热点，也是备受关注的癌症治疗靶标。然而，Hsp90抑制子的临床效果并不尽如人意。目前绝大多数靶标Hsp90的小分子，都会使一些保护癌细胞免于程序性死亡的蛋白得以表达，这大大阻碍了Hsp90抑制剂在临床上的应用。

上述问题的原因在于，辅伴侣蛋白p23能与Hsp90结合，引起抗凋亡蛋白Hsp70和Hsp27过表达。而在这项新研究中，Dr. Chadli实验室的研究生Chaitanya Patwardhan发现，一种植物天然成分gedunin能够直接攻击p23，使上述机制失活。

研究显示，Gedunin能够抑制p23活性，阻断其与Hsp90之间的相互作用，干扰p23介导的基因调控。研究人员用gedunin处理癌细胞，发现它能使p23失活，并且激活在C端切割p23的caspase 7，最终导致癌细胞凋亡。此外，他们还定位了gedunin在p23上的结合位点。

“这一化合物直接结合p23，不仅令Hsp90失活，而且还不会生成抗凋亡蛋白。正因如此，gedunin能够通过凋亡途径有效杀死癌细胞，” Dr. Chadli说。“这为人们开辟了一条新途径，现在可以通过靶标Hsp90的辅助蛋白来攻击Hsp90。而这种方法可以与目前已进入临床试验的Hsp90抑制剂结合使用。我们这项研究，将有助于开发新药物治疗激素依赖性癌症，包括乳腺癌、前列腺癌和子宫内膜癌。”

“GRU癌症中心致力于研发药物，来靶标癌细胞中的包括伴侣蛋白在内的特殊分子，” GRU癌症中心主任Dr. Samir N. Khleif说。“这项发现很重要，让我们离目标更近了一步。”

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Gedunin Inactivates the Co-chaperone p23 Causing Cancer Cell Death by Apoptosis

Pharmacological inhibition of Hsp90 is an exciting option for cancer therapy. The clinical efficacy of Hsp90 inhibitors is, however, less than expected. Binding of the co-chaperone p23 to Hsp90, and induced overexpression of anti-apoptotic proteins, Hsp70 and Hsp27, are thought to contribute to this outcome. Herein, we report that the natural product, gedunin, may provide a new alternative to inactivate the Hsp90 machine. We show that gedunin directly binds to p23 and inactivates it, without overexpression of Hsp27 and relatively modest induction of Hsp70. Using molecular docking and mutational analysis, we mapped the gedunin-binding site on p23. Functional analysis shows that gedunin inhibits p23 chaperoning activity, blocks its cellular interaction with Hsp90 and interferes with p23-mediated gene regulation. Cell treatment with gedunin leads to cancer cell death by apoptosis through inactivation of p23 and activation of caspase 7, which cleaves p23 at the C-terminus. These results provide important insight into the molecular mechanism of action of this promising lead compound.