Cell子刊：诺奖得主参与，iPS构建阿尔茨海默症模型

日本研究人员成功使家族性和散发性阿尔茨海默症AD患者的诱导多能干细胞（iPSC）转化为神经细胞，并在此基础上对阿尔茨海默症的发病机理进行了模拟和研究。这项研究发表在Cell旗下的Cell Stem Cell杂志上，新科诺贝尔奖得主山中伸弥（Shinya Yamanaka）也是该文章的作者之一。

　　

生物通报道：京都大学iPS细胞研究与应用中心（CiRA）的研究团队与长崎大学合作，成功使家族性和散发性阿尔茨海默症AD患者的诱导多能干细胞（iPSC）转化为神经细胞，并在此基础上对阿尔茨海默症的发病机理进行了模拟和研究。这项研究发表在Cell旗下的Cell Stem Cell杂志上，新科诺贝尔奖得主山中伸弥（Shinya Yamanaka）也是该文章的作者之一。

山中伸弥是iPS技术的创始人之一，现任京都大学再生医科研究所干细胞生物系教授。iPS技术自诞生以来就备受关注，因其能避开从人体胚胎提取干细胞的伦理问题，已经在全球范围内被广泛研究和采用。2012年诺贝尔生理/医学奖也颁给了发现成熟细胞重编程的两位科学家，英国剑桥大学的约翰·戈登和日本科学家山中伸弥。

日前，Haruhisa Inoue副教授领导的CiRA团队和长崎大学Nobuhisa Iwata教授领导的团队，用两个家族性AD患者和两个散发性AD患者的iPSC生成了脑皮层神经元和星形胶质细胞，这两个家族性AD患者携带不同的淀粉样前体蛋白APP突变。研究显示，不同患者的疾病表型存在差异。研究人员发现，一个家族性AD 和散发性AD神经细胞内的Aβ寡聚体，与ER应激和氧化应激有关。而DHA（docosahexaenoic acid）治疗可以减弱这些应激效果。上述发现将有助于人们理解为何DHA治疗产生的临床效果存在差异性，并指出DHA实际上只对一部分患者有效。

通过iPSC技术，研究人员发现不同AD患者的发病机理并不相同。例如，在携带APP E693Δ突变的家族性AD中Aβ42的分泌水平受到抑制，而携带APP V717L突变的的家族性AD中Aβ422的分泌水平被提高，但散发性AD中Aβ42水平是正常的。研究还显示，携带APP-E693突变的家族性AD和散发性AD中，Aβ寡聚体在神经元和星形胶质细胞中的累积，会导致内质网ER应激和氧化应激。

“这项研究展示了iPSC技术推动AD研究的巨大潜力，将帮助人们为患者提供及时有效的治疗，”Inoue说。“不过，iPSC技术还需要进一步改进，才能用来对不同的AD患者进行大规模地分析。”

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要 ：

Modeling Alzheimers Disease with iPSCs Reveals Stress Phenotypes Associated with Intracellular Aβ and Differential Drug Responsiveness

Oligomeric forms of amyloid-β peptide (Aβ) are thought to play a pivotal role in the pathogenesis of Alzheimers disease (AD), but the mechanism involved is still unclear. Here, we generated induced pluripotent stem cells (iPSCs) from familial and sporadic AD patients and differentiated them into neural cells. Aβ oligomers accumulated in iPSC-derived neurons and astrocytes in cells from patients with a familial amyloid precursor protein (APP)-E693 mutation and sporadic AD, leading to endoplasmic reticulum (ER) and oxidative stress. The accumulated Aβ oligomers were not proteolytically resistant, and docosahexaenoic acid (DHA) treatment alleviated the stress responses in the AD neural cells. Differential manifestation of ER stress and DHA responsiveness may help explain variable clinical results obtained with the use of DHA treatment and suggests that DHA may in fact be effective for a subset of patients. It also illustrates how patient-specific iPSCs can be useful for analyzing AD pathogenesis and evaluating drugs.