华裔研究组《Cell》发现癌症新机制

　　

生物通报道：来自德州大学西南医学中心，贝勒医学院的研究人员发表了题为“CXCR4/CXCL12 Mediate Autocrine Cell- Cycle Progression in NF1-Associated Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors”的文章，发现了趋化因子CXCR4在一种特殊肿瘤类型中的关键作用，指出CXCR4和CXCL12受体配体相互作用能通过细胞周期进程参与癌症的发生发展，相关成果公布在Cell杂志上。

这项研究主要由文章的通讯作者之一，德州大学西南医学中心的华裔科学家乐路（Lu Le，音译）领导完成，第一作者为莫为（Wei Mo，音译）。

恶性外周神经鞘瘤(Malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNSTs)又称神经纤维肉瘤，是由畸变显性基因引起的神经外胚叶异常，导致周围神经的多发性肿瘤样增生和神经鞘、神经纤维中的结缔组织增生。这种疾病多发生在成人和老人，来源于周围神经的低分化梭形细胞肉瘤，约25﹪-30﹪有家族史。

研究发现MPNSTs在一些患有1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）的患者身上偶尔发生，在这篇文章中，研究人员通过比较转录组分析，发现在NF1缺陷型MPNSTs的小鼠模型中，一种称为CXCR4的G蛋白偶联受体会高度表达，但在未转化前体细胞中却不会。

CXCR4这种趋化因子，是趋化因子基质细胞衍生因子-1（CXCL12）的特异受体，后者是用来提取纯化艾滋病毒的几个趋化因子受体之一。作为趋化因子受体与配体，CXCR4和CXCL12比较特殊，它们是一配一的受体配体关系。而绝大数趋化因子受体有多个配体，一个趋化因子可以结合到两个或多个受体。

研究人员发现CXCR4和CXCL12这两者相互作用，能通过刺激细胞周期蛋白D1表达，PI3激酶（PI3K）和β-catenin信号通路促进细胞周期进程，导致MPNST增长。如果利用shRNA或药物抑制CXCR4活性，那么就会降低培养细胞中MPNST细胞生长，而且也会抑制移植和自发基因小鼠模型中MPNST的肿瘤发生发展。

此外，研究人员还进一步在人类MPNSTs中证明了这种活性分子途径的作用，这些研究结果都表明，CXCR4在NF1相关MPNST肿瘤发展过程中扮演了重要角色，未来也许能作为一种治疗靶标。

（生物通：张迪）

原文摘要：

CXCR4/CXCL12 Mediate Autocrine Cell- Cycle Progression in NF1-Associated Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors

Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs) are soft tissue sarcomas that arise in connective tissue surrounding peripheral nerves. They occur sporadically in a subset of patients with neurofibromatosis type 1 (NF1). MPNSTs are highly aggressive, therapeutically resistant, and typically fatal. Using comparative transcriptome analysis, we identified CXCR4, a G-protein-coupled receptor, as highly expressed in mouse models of NF1-deficient MPNSTs, but not in nontransformed precursor cells. The chemokine receptor CXCR4 and its ligand, CXCL12, promote MPNST growth by stimulating cyclin D1 expression and cell-cycle progression through PI3-kinase (PI3K) and β-catenin signaling. Suppression of CXCR4 activity either by shRNA or pharmacological inhibition decreases MPNST cell growth in culture and inhibits tumorigenesis in allografts and in spontaneous genetic mouse models of MPNST. We further demonstrate conservation of these activated molecular pathways in human MPNSTs. Our findings indicate a role for CXCR4 in NF1-associated MPNST development and identify a therapeutic target.