追随诺奖脚步，华人科学家Nature子刊解析重要靶标分子

　　

生物通报道  来自威尔康奈尔医学院的一个研究小组在新研究中解析了最重要的一类人类蛋白——G蛋白偶联受体(GPCRs)其中一个家族蛋白的三维晶体结构。相关成果发表在2月24日的《自然结构和分子生物学》（Nature Structural & Molecular Biology）杂志上。

领导这一研究的是著名华人科学家黄新云（Xin-Yun Huang）教授，其早年毕业于武汉大学，现任美国康奈尔大学医学院生理学系教授。曾获康奈尔大学学者奖，美国心脏协会Beatrice F. Parvin研究奖，美国癌症协会研究学者奖等奖项。在国际著名学术杂志上发表论文50多篇，其中在CELL、NATURE等顶尖杂志上发表论文10多篇。现受聘为国家教育部 “****奖励计划讲座教授”。

GPCRs是一类与G蛋白有信号连接的受体家族，调控着细胞对激素，神经递质的大部分应答，以及视觉，嗅觉，味觉等。目前药物市场上至少有一半的小分子药物是GPCR的激活剂或者拮抗剂，

在这篇文章中，研究人员显示了无化学信号或“配体”结合时，β1肾上腺素能受体( beta1-adrenergic receptor, β1-AR)的晶体结构。该研究发现将有可能大大推动药物开发，因为设计者们可以利用从晶体结构中获得的信息，了解如何构建出新的、更有效的药物。

黄新云教授说：“现在，通过了解这些受体的天然结构（它们有可能彼此非常相似），药物设计者们或许能够建立起精确的靶向性治疗。从而让患者获得更好的治疗效果，同时将副作用降至最低。”

斯坦福大学医学院的Brian K. Kobilka曾成功解析出几个与配体结合的GPCRs的结构，也曾捕获了一种与G蛋白结合的GPCR的结构，因为这些研究成果还被授予2012年诺贝尔化学奖。黄教授说，然而结晶无配体结合的膜受体非常的困难，这也是此前无人能够解析无配体结合的GPCR结构的原因。

这一无配体结合的GPCR的原子视图让黄新云教授及研究团队感到非常的惊喜。

他说：“没有人知道一种GPCR初始的样子，基础的无配体状态像什么样——或是会发生些什么。我们发现无配体的β1-AR形成了低聚体。鉴别这种结构类型具有重要的意义，因为它有可能会为我们提供受体之间，以及受体与G蛋白质之间沟通的结构基础。

GPCR靶向药物神秘作用

GPCRs是最大的信号传导细胞表面受体家族。它们能够传递从光子到气味、激素、生长因子和神经递质等大量的刺激信号。在细胞中，GPCRs激活G蛋白，随后G蛋白放大及传递来自GPCRs的信号生成生物化学反应。黄新云教授长期从事GPCRs和G蛋白的研究。

这一GPCR-G信号系统在诸如心血管和神经系统功能等各种生理过程，以及癌症等人类疾病中发挥至关重要的作用。一些设计结合GPCRs的药物旨在激活它们，减少或是关闭它们的活性。例如黄教授和研究团队结晶的这种心脏细胞表面的β1-AR，就是减缓心跳的β受体阻断药物的靶点。

通过盲筛大量药物样小分子库已经发现了许多靶向GPCRs的药物。近期，研究人员借助结合配体的GPCRs晶体结构，设计出了一些新药。结合到GPCR上相同的结合位点的药物有可能发挥激活或是抑制信号传递的作用。

“也许有可能将初始状态时无配体结合受体的原子结构，与结合配体激活或抑制时的受体的原子结构进行比较。一些小的差异或许能为我们提供线索，开发出能引起我们希望的反应的药物，”黄新云说。

黄新云教授现正致力解析与G蛋白结合的β1-AR的三维结构。“这或许能够为设计出新的更有效的心脏功能控制药物提供一个新的模板，”他说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Crystal structure of oligomeric β1-adrenergic G protein–coupled receptors in ligand-free basal state

G protein–coupled receptors (GPCRs) mediate transmembrane signaling. Before ligand binding, GPCRs exist in a basal state. Crystal structures of several GPCRs bound with antagonists or agonists have been solved. However, the crystal structure of the ligand-free basal state of a GPCR, the starting point of GPCR activation and function, had not yet been determined. Here we report the X-ray crystal structure of the ligand-free basal state of a GPCR in a lipid membrane–like environment. Oligomeric turkey β1-adrenergic receptors display two dimer interfaces. One interface involves the transmembrane domain (TM) 1, TM2, the C-terminal H8 and extracellular loop 1. The other interface engages residues from TM4, TM5, intracellular loop 2 and extracellular loop 2. Structural comparisons show that this ligand-free state is in an inactive conformation. This provides the structural basis of GPCR dimerization and oligomerization.