中国医学科学院最新文章解析癌症新机制

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体TRAIL能够诱导肿瘤细胞凋亡, 但对大部分正常细胞没有毒害, 因此是一种值得关注的潜在肿瘤治疗药物。近期来自中国医学科学院基础医学研究所，川北医学院附属医院检验科的研究人员以蛋白质组学的方法寻找与DR4相互作用的蛋白, 探寻其影响CCL20释放的机制，结果发现PRMT5能与DR4直接结合, 影响NF-κB活性, 从而并减少CCL-20 的释放。

　　

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生物通报道：肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)能够诱导肿瘤细胞凋亡, 但对大部分正常细胞没有毒害, 因此是一种值得关注的潜在肿瘤治疗药物。近期来自中国医学科学院基础医学研究所，川北医学院附属医院检验科的研究人员以蛋白质组学的方法寻找与DR4相互作用的蛋白, 探寻其影响CCL20释放的机制，结果发现PRMT5能与DR4直接结合, 影响NF-κB活性, 从而并减少CCL-20 的释放。

在人体中, 已发现5种TRAIL 受体, 包括死亡受体DR4 (death receptor 4)和 DR5 (death receptor 5/ TRAIL-R2/killer), 还有 3 种诱饵受体 TRAIL-R3 (TRID/DcR1), TRAIL-R4 (TRUNDD/DcR2)和 osteo-protegerin (OPG)，TRAIL 能够诱导肿瘤细胞凋亡, 但对大部分正常细胞没有毒害, 是潜在的肿瘤治疗药物。与TRAIL 处理一样, TRAIL 受体过表达同样可以在很多细胞系中诱导细胞凋亡[。一旦与TRAIL结合以后, TRAIL 受体能够募集一系列接头分子形成死亡复合物(death-inducing signaling com-plex, DISC), 激活经典的凋亡信号通路。

但是, 最近发现, DISC复合物中的一些分子也能激活其他信号通路。PRMT5 是精氨酸甲基化酶, 能使蛋白质发生甲基化修饰, PRMT5使蛋白质翻译后发生修饰, 通过调控某些生物的基因转录、核糖核酸剪切和细胞增殖等. 在细胞因子表达调控中, 也有文献报道 PRMT5能通过表观调控, 影响细胞因子的释放。研究表明, PRMT5 与 DR4 结合, 激活 NF-κB 活性不依赖于PRMT5 的甲基化活性。

最近, 越来越多的研究结果表明, TRAIL 除了诱导细胞凋亡以外, 还能激活很多非凋亡的信号途径, 如 MAPK, AKT, PKC 和 NF-κB 等途径。有研究显示, TRAIL 能够在一些细胞中诱导 IL-8 和 MCP-1 的表达。

这一研究组前期研究发现, TRAIL通过激活 NF-κB途径, 促进 CCL20 的释放；过表达 DR4 也能激活类似途径引起 CCL20 的分泌[10,11], 但具体的信号分子尚未阐明。因此在这篇文章中，研究人员以蛋白质组学的方法寻找与 DR4 相互作用的蛋白, 探寻其影响 CCL20 释放的机制. 发现 PRMT5能与 DR4直接结合, 影响 NF-κB活性, 从而并减少 CCL-20 的释放。

研究人员分析研究了PRMT5 对 DR4 引起的炎症因子释放的影响, 探讨 PRMT5 抑制 DR4(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand receptor 1)引起炎症因子释放的分子机制。他们分别通过RT-PCR和ELISA方法对炎症因子的表达进行定量检测. 通过双荧光报告基因方法检测PRMT5对DR4引起NF-κB活性变化的影响, 并且使用Western Blot方法检测ERK的表达变化。

结果发现DR4和PRMT5在293T细胞中能相互结合, PRMT5过表达降低了DR4引起的 NF-κB活性和 ERK的磷酸化, 导致 CCL20分泌减少. 因此, PRMT5在 293T细胞中与DR4结合, 通过改变NF-κB和ERK激酶活性影响了 CCL20的分泌, 参与了DR4介导的细胞免疫调节。

原文检索：

王东生, 刘丹, 高静, 等. PRMT5 通过抑制 NF-κB 削弱 DR4 介导的趋化因子 CCL20 释放. 科学通报, 2013, 58: 810–814
Wang D S, Liu D, Gao J, et al. PRMT5 suppresses DR4-mediated CCL20 release via NF-κB pathway. Chin Sci Bull, 2012, 57: 43514355, doi: 10.1007/s11434-012-5511-6