Cell子刊：胆固醇帮助阻止病毒入侵

　　

生物通报道： 南加州大学的研究人员发现，在受到病毒感染时，人体内的天然蛋白能够启动连锁反应，扰乱胞内体膜中的胆固醇水平，从而抵抗病毒入侵。这一发现将帮助人们开发药物对抗多种病毒感染，文章于四月十七日发表在Cell旗下的Cell Host & Microbe杂志上。

“研究显示，机体具有阻断多种病毒入侵的武装，例如Ebola病毒、流感病毒、西尼罗河病毒和SARS病毒等，”领导这项研究的Jae U. Jung教授说。“在病毒试图进入机体时，干扰素激活免疫系统，产生了约三百种蛋白，其中就包括IFITM3蛋白。随后，干扰素诱导的跨膜蛋白3（IFITM3）破坏了另外两种蛋白的相互作用，使细胞中的胆固醇水平显著升高，并由此阻止病毒入侵。”这种胆固醇增加只发生在胞内体endosome中，对血液里的胆固醇水平没有影响。

细胞释放的干扰素蛋白，能够干扰病毒复制，抑制病毒扩散，但人们并不了解这其中的机制。病毒在入侵时，能够与胞内体的膜融合，将病毒颗粒释放到细胞质中。研究显示，胞内体膜上胆固醇含量的增多，可以抑制这一入侵过程。

囊泡膜相关蛋白VAPA和OSBP蛋白（oxysterol-binding protein）共同调控着细胞内的胆固醇平衡。研究人员发现，IFITM3能够破坏上述两种蛋白的相互作用，影响胆固醇的运输及其稳定性，从而导致胞内体中的胆固醇含量发生变化。

Jung的实验室致力于研究，免疫系统识别病毒并阻止其进入的机制。此前他和同事曾经发现，特定免疫蛋白能够识别病毒的遗传信息，在宿主免疫系统中发出信号启动警报。

在这项研究中，研究人员发现干扰素能使胞内体中的胆固醇增加。“膜通常是很有弹性的，”他说。“胆固醇增加会使膜变得坚硬，让病毒无法通过胞内体进入细胞质。胆固醇含量的改变能阻止病毒入侵，这令我们感到惊讶。”

下一步，研究人员将会筛选能激活IFITM3表达和功能的化合物，希望能够将其用于抗病毒治疗，通过靶标胞内体阻断多种病毒的感染途径。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

The Antiviral Effector IFITM3 Disrupts Intracellular Cholesterol Homeostasis to Block Viral Entry

Vesicle-membrane-protein-associated protein A (VAPA) and oxysterol-binding protein (OSBP) regulate intracellular cholesterol homeostasis, which is required for many virus infections. During entry, viruses or virus-containing vesicles can fuse with endosomal membranes to mediate the cytosolic release of virions, and alterations in endosomal cholesterol can inhibit this invasion step. We show that the antiviral effector protein interferon-inducible transmembrane protein 3 (IFITM3) interacts with VAPA and prevents its association with OSBP, thereby disrupting intracellular cholesterol homeostasis and inhibiting viral entry. By altering VAPA-OSBP function, IFITM3 induces a marked accumulation of cholesterol in multivesicular bodies and late endosomes, which inhibits the fusion of intraluminal virion-containing vesicles with endosomal membranes and thereby blocks virus release into the cytosol. Consequently, ectopic expression or depletion of the VAPA gene profoundly affects IFITM3-mediated inhibition of viral entry. Thus, IFITM3 disrupts intracellular cholesterol homeostasis to block viral entry, further underscoring the importance of cholesterol in virus infection.