Science：异时性基因时光倒流

一个华人研究组发现了保守性的let-7 LIN-41异时信号通路参与了线虫轴突再生中年龄相关的调控，也就是说，如果抑制LET-7这种小RNA发挥作用，可让大脑神经元维持在年轻的状态。

　　

生物通报道：所谓异时性基因（heterochronic gene）是指在线虫发育过程中扮演了重要角色的一种基因，它们的准时表达决定了胚胎中每一个细胞的特征，从而让胚胎发育成正常的成体。而当线虫有机体形成后，这些基因中的很多受到破坏，有时两个基因在幼虫阶段一起相互作用，但是在成年阶段，这两个基因彼此之间相互对抗。

在最新一项研究中，一个华人研究组发现了保守性的let-7 LIN-41异时信号通路参与了线虫轴突再生中年龄相关的调控，也就是说，如果抑制LET-7这种小RNA发挥作用，可让大脑神经元维持在很年轻的状态。

虽然某些类型的神经元比其它神经元再生能力强，但是所有的神经元还是会随着年龄的增加，再生能力逐渐下降。这种内源性的降低是导致无法再生的主要原因。

在这篇文章中，研究人员发现let-7这种小RNA在大脑中扮演着类似计时器的角色，一直在计算神经元的年纪有多大。一旦神经元老到一定程度，它就会告诉神经元，你的再生能力要调降了。关闭这个计时器，神经元的再生能力就不会衰退。

这种保守性的小RNA家族尤为重要，成为了近年来研究最为广泛的miRNA家族之一。在秀丽隐杆线虫中，let-7对于正常发育至关重要。在各种人类癌症中均发现有let-7家族肿瘤抑制功能丧失。研究证实在发育过程中同源RNA结合蛋白Lin28A和Lin28B可动态调控let-7的表达。Lin28是线虫发育计时的一个调控因子，近期越来越多的研究表明在哺乳动物中，Lin28控制了发育计时和生长，并参与维持了葡萄糖稳态。但是对于let-7这种计时的作用机理，科学家们还并不清楚。

研究人员分析了线虫的302个神经元，虽然这从数量上与人类大脑1000亿个神经元无法相比，但线虫神经元的种类和功能与人类大致相同，而且两者神经元之间连接的机制和传递信息的方式也类似，因此通过线虫所发现的生物机制也适用于人类。

这项研究指出，let-7负责抑制前腹微管神经元(anterior ventral microtubule neuron, AVM神经元)在成年线虫中再生，直接抑制let-7或者增加它的交互抑制基因 lin-41的表达水平，能够完全恢复这种幼虫神经元轴突的再生能力。由此研究人员作出结论，let-7和lin-41的交互作用经常被用来决定细胞命运和控制轴突再生。（生物通：万纹）

原文摘要：

Heterochronic Genes Turn Back the Clock in Old Neurons

Although some neuron types regenerate better than others, all neurons lose the ability to regenerate with age. This intrinsic decline is the primary cause of regeneration failure even in permissive environments. This was shown in 1995 by comparing the regeneration ability of retinal neurons from different aged retinas growing into tectums of different ages (1). Embryonic retinal axons regrew into tectum of any age, including older tectum with an inhibitory glial environment, whereas postnatal day 2 or older retinal axons failed to regrow even into embryonic tectum. This indicated a “programmed” loss of axon regeneration ability with neuron age. Similarly, young hindbrain neurons transplanted into older spinal cords could regenerate axons into a normally inhibitory myelinated environment (2). Despite the clear therapeutic implications of these observations, the underlying molecular mechanisms controlling age-dependent regenerative capacity were unclear. On page 372 in this issue, Zou et al. (3) report that the highly conserved let-7–LIN-41 heterochronic signaling pathway is responsible for part of the age-related decline in axon regeneration in the worm Caenorhabditis elegans.