Cell子刊：小分子助力从干细胞中分离出分化细胞

　　

生物通报道  多能干细胞能够分化成为机体内所有的细胞类型，例如神经、肌肉或骨骼，然而不可避免地是其中一些干细胞不能够进行分化，最终与它们新分化的子细胞混合在一起。

由于这些剩余的多能干细胞随后可以形成非预期的细胞类型，如血液中的骨细胞，或是形成畸胎瘤，鉴别并将它们从分化的后代细胞中分离出来，对于确保干细胞治疗的安全性至关重要。

现在，来自加州大学洛杉矶分校的科学家们发现了一种新药物，或许可用于除去这些细胞。他们的研究在线发表在4月15日的《发育细胞》（Developmental Cell）杂志。

加州大学洛杉矶分校化学和生物化学教授Carla Koehler，以及病理学和儿科教授教授Michael Teitell共同领导了这一研究。

利用酿酒酵母作为模式系统开展研究，Koehler、Teitell和同事们发现一种称作MitoBloCK-6的小分子，它抑制了细胞线粒体装配。研究人员随后在更为复杂的模式生物斑马鱼中对这一分子进行检测，证实MitoBloCK-6阻断了心脏发育。

然而，当科学家们将MitoBloCK-6导入到培养于实验室中的分化细胞系中时，他们发现该分子根本没有任何效应。加州大学洛杉矶分校博士后研究人员Deepa Dabir 在许多分化细胞系中对这一化合物进行了测试，但得到的结果都是相同的：细胞维持了健康状态。

“我对这一结果感到困惑，因为我们认为这一信号通路对于所有细胞均至关重要，无论其是否处于分化状态，”Koehler说。

随后研究小组决定对人类多能干细胞测试MitoBloCK-6。博士后研究人员Kiyoko Setoguchi证实，MitoBloCK-6通过触发细胞凋亡导致了多能干细胞死亡。

由于组织特异性子细胞在分化后不久变得耐受死亡，破坏多能干细胞导致留下的只是一群分化细胞。目前还不清楚为何会发生这种现象，但研究人员认为，这种能够分离两种细胞群的能力，有可能能够减小畸胎瘤风险，和再生医学治疗策略中的其他问题。

Teitell 说：“我们发现在多能干细胞成为组织特异性的子细胞过程中，线粒体发生了变化，这有可能是样品接触MitoBloCK-6时，分化细胞能够存活的关键。我们仍在调查线粒体中的这一过程，但现在我们知道了线粒体在控制多能干细胞存活中发挥重要的作用。”

MitoBloCK-6是一种“小分子”，因而能够轻易地穿过细胞膜进入到线粒体。这一特性使得MitoBloCK-6或是具有相似特性的衍生化合物，理想上适合于作为一种药物潜在应用，因为它能够在许多细胞类型和物种中发挥作用，可以改变机体中线粒体的功能实现治疗效应。

Koehler 说：“令人兴奋的是，我们在单细胞模型酿酒酵母中开展研究，获得了一种药物，可将之用于研究和控制人类胚胎干细胞中的线粒体功能。这表明，线粒体功能在整个生物界中高度保守，并证实模式系统研究可提供关于人类干细胞生物学的认识。当我们开始展开这些实验时，我们并没有预计到我们将会调查和控制多能干细胞中线粒体的功能。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A Small Molecule Inhibitor of Redox-Regulated Protein Translocation into Mitochondria

The mitochondrial disulfide relay system of Mia40 and Erv1/ALR facilitates import of the small translocase of the inner membrane (Tim) proteins and cysteine-rich proteins. A chemical screen identified small molecules that inhibit Erv1 oxidase activity, thereby facilitating dissection of the disulfide relay system in yeast and vertebrate mitochondria. One molecule, mitochondrial protein import blockers from the Carla Koehler laboratory (MitoBloCK-6), attenuated the import of Erv1 substrates into yeast mitochondria and inhibited oxidation of Tim13 and Cmc1 in in vitro reconstitution assays. In addition, MitoBloCK-6 revealed an unexpected role for Erv1 in the carrier import pathway, namely transferring substrates from the translocase of the outer membrane complex onto the small Tim complexes. Cardiac development was impaired in MitoBloCK-6-exposed zebrafish embryos. Finally, MitoBloCK-6 induced apoptosis via cytochrome c release in human embryonic stem cells (hESCs) but not in differentiated cells, suggesting an important role for ALR in hESC homeostasis.