Nature子刊解答60年血型谜题

　　

生物通报道  研究人员揭示了过去60年来一直是未解之谜的一种人类血型的根源基因。他们发现，该基因上存在一种遗传缺失是导致某些人缺失这种血型的主要原因。

在发现Vel血型背后的基因之后，医学科学家们现在能够开发出一种更可靠的DNA测试，来识别缺失这种血型的人们。这将降低带有抗Vel抗体的患者在接受Vel阳性供体输血后，发生严重有时甚至是危机生命的红血细胞破坏的风险。

在过去的一个世纪里几乎所有34种血型系统的遗传基础均获得解析，然而自60年前首次发现Vel血型以来，研究人员付出了不懈的努力去鉴别这一血型的潜在基因。据估计，每5000人中就有一人是Vel阴性（Vel-negative），带有抗Vel抗体的患者接受常规输血会导致肾衰竭甚至是死亡。

剑桥大学和英国桑格研究院Willem Ouwehand 教授说：“这一研究令人感到兴奋，它显示了现代基因组学技术的力量如何能够直接造福患者医疗护理。这也是血型遗传学的一个里程碑，结束了以奥地利的Landsteiner，英国的Fisher、Coombs和Morgan为起始，漫长的令人惊叹的血型遗传学发现之旅。”

没有来自丹麦、英国和荷兰的数学服务中心的同事们的帮助，该研究小组不可能获得这一研究发现。他们付出了巨大的努力，通过检测来自35万带有抗Vel抗体的捐献者的红血细胞，鉴别出了65名缺失Vel血型的个体。

随后，他们对5名缺失Vel血型的捐赠者的基因组编码区域进行了测序，以鉴别潜在基因。

研究小组发现Vel阴性人群存在SMIM1基因异常。SMIM1定位在1号染色体上，编码一个相比人类平均蛋白质小5倍的一种小蛋白。这为其他的途径难以证实这一发现提供了直接的解释。

“从发现基因到确定功能只用了不到两个月的时间，这是一个了不起的壮举，”Ouwehand教授说。

当前对于Vel阴性人群的测试可能是不准确的，鉴别出该基因的这一新作用将使得鉴别缺失Vel的人群变得更加容易。剑桥大学NHS血液和移植中心以及Sanquin血液供应研究实验室当前正致力一起开发一种新的、可负担得起的DNA测试，有效鉴别缺失Vel血型的人群。

“我们已经知道75个与血红蛋白水平和其他血红细胞性状相关的基因组区域，但我们很快认识到我们研究中发现的SMIM1基因在这些相关的其中一个区域。我们曾经设想1号染色体这一区域的一个基因在血红细胞生命中起作用，现在我们获得了明确的证据，证实它就是SMIM1。”

“我们已经证实，这一基因控制了红血细胞膜的一种蛋白。在斑马鱼中关闭SMIM1基因，显示红细胞数量显著减少，导致了斑马鱼贫血。”

该研究小组发现，红血细胞研究鉴别的这种常见变异体强有力地影响了SMIM1基因发挥功能。这不仅解释了人群中Vel血型水平如此广泛差异的原因，也使得Smim1蛋白影响血红细胞血红蛋白水平这一说法变得极其合理。

低血红蛋白水平带来贫血风险。研究小组正在进一步展开研究推测Smim1蛋白调控红血细胞形成的机制。

“在过去的十几年里，研究人员一直在鱼类、小鼠和人体内寻找红血细胞形成的潜在分子机器，我们发现近来假定的一个基因实际上控制了一种红血细胞膜蛋白，其在血红蛋白水平调控中发挥着惊人重要的作用。更好地了解SMIM1基因的调控机制非常重要。”

（生物通：瑄瑄）

生物通推荐原文摘要：

SMIM1 underlies the Vel blood group and influences red blood cell traits

The blood group Vel was discovered 60 years ago1, but the underlying gene is unknown. Individuals negative for the Vel antigen are rare and are required for the safe transfusion of patients with antibodies to Vel2. To identify the responsible gene, we sequenced the exomes of five individuals negative for the Vel antigen and found that four were homozygous and one was heterozygous for a low-frequency 17-nucleotide frameshift deletion in the gene encoding the 78-amino-acid transmembrane protein SMIM1. A follow-up study showing that 59 of 64 Vel-negative individuals were homozygous for the same deletion and expression of the Vel antigen on SMIM1-transfected cells confirm SMIM1 as the gene underlying the Vel blood group. An expression quantitative trait locus (eQTL), the common SNP rs1175550 contributes to variable expression of the Vel antigen (P = 0.003) and influences the mean hemoglobin concentration of red blood cells (RBCs; P = 8.6 × 10−15)3. In vivo, zebrafish with smim1 knockdown showed a mild reduction in the number of RBCs, identifying SMIM1 as a new regulator of RBC formation. Our findings are of immediate relevance, as the homozygous presence of the deletion allows the unequivocal identification of Vel-negative blood donors.