华人科学家Nature Medicine开发骨关节炎新疗法

来自约翰霍普金斯大学的科学家们彻底地转变了对于骨关节炎的认知。不再将这一令人痛苦的退行性疾病主要视作为一种软骨疾病，他们现在获得的证据表明，软骨下骨也是这一疾病的一个重要参与者，其加剧了损伤。在一项概念证明实验中，他们发现，在小鼠中阻断一个重要的骨调控蛋白的作用，可以阻止这一疾病的进程。

　　

生物通报道  来自约翰霍普金斯大学的科学家们彻底地转变了对于骨关节炎（osteoarthritis，OA）的认知。不再将这一令人痛苦的退行性疾病主要视作为一种软骨疾病，他们现在获得的证据表明，软骨下骨也是这一疾病的一个重要参与者，其加剧了损伤。在一项概念证明实验中，他们发现，在小鼠中阻断一个重要的骨调控蛋白的作用，可以阻止这一疾病的进程。

当前有关骨关节炎发病的流行理论，将焦点主要是放在关节软骨上。它提出：关节承受的不稳定的机械压力，导致了患者越来越严重的软骨损伤及疼痛。唯一的治疗方案就是全膝关节或全髋关节置换。在发表于5月19日《自然医学》（Nature Medicine,）杂志上的一篇新研究论文，霍普金斯大学的研究人员提出了一项新理论，认为：最初损伤软骨引起软骨下骨不适当作用，导致生成了额外骨。这一额外骨给上方的软骨施加张力，加速了它的退化。

领导这一研究的是约翰霍普金斯大学医学院骨外科教授、肌肉与骨骼研究中心主任曹旭（Xu Cao）教授。其从事骨骼疾病分子机理研究20多年，多次获得美国青年科学家奖。他带领的研究团队曾首次发现破骨细胞与成骨细胞的偶联因子，多篇研究成果发表在Nature子刊杂志上。

曹旭博士说：“如果你椅子的腿坏了，你尝试用换缓冲垫的方法来修理它，问题实际并未得到解决。我们认为骨关节炎的问题不只在于软骨‘缓冲垫’，还包括软骨下骨。”

关节在解剖学里指的是两块或两块以上骨之间能活动的连接。为了防止骨头的末端发生磨损，它们覆盖着一层薄薄的软骨，这不仅提供了一个光滑面实现关节转动，还能够吸收掉施加在关节上的部分的重量和机械力。这一保护性骨层退化，可引起患者极大的痛苦，导致活动受限。

曹旭说，退化最常是由于损伤或张力引起膝盖和髋部承重关节不稳定所导致，因此运动员、超重者和肌肉衰弱者会随着衰老，具有极高地形成骨关节炎的风险。近年来疾病的患病率迅速增高，当前有2700万美国人受累于这一疾病，预计到2030这一数值还将翻番。目前唯一的治疗方案就是控制疼痛，或是通过手术用假关节置换病变关节。

曹旭说，由于缺乏有效的药物，以及对引起骨关节炎进展的潜在过程认识不足，使得他的研究小组致力去寻找不同的潜在病因。“我们开始将软骨下骨视作是一个单独的功能单位。这有助于我们了解软骨下骨对应软骨变化，并加剧疾病的机制。”

利用前十字韧带撕裂（众所周知可导致膝盖关节炎）小鼠，研究人员发现，损伤一周后，软骨下骨口袋遭到了破骨细胞破坏。这一过程激活了骨骼中高水平的TGF-beta1蛋白，转而将干细胞招募到该位点，生成新骨来填充这一缺口。曹旭将这些新骨形成口袋称之为“类骨质岛”（osteoid islet）。

然而，骨生成与骨破坏进程并非在小鼠中协调发生，而是骨生成占据了上风，给软骨施加了更大的张力。曹旭和同事们认为，新骨形成是骨关节炎的核心，这一点在一个计算机人类膝盖模拟研究中得到了证实。

研究小组带着这一新假说，尝试了几种方法来阻断TGF-β1活性。研究人员发现，当静脉给予一种TGF-β1抑制剂药物时，软骨下骨得到了显著改善，但软骨帽还在进一步退化。然而，当将一种不同的TGF-β1抑制剂，抗TGF-β1抗体直接注入到软骨下骨，他们观察到了骨骼中的积极效应，且证实其对于软骨没有负面影响。研究人员在骨前体细胞中通过遗传破坏TGF-β1，也看到了相同的结果。

“对于关节炎患者而言，我们的研究结果有可能是一个真正的好消息。我们现正致力开展一项临床试验，测试在关节炎早期局部给予人类患者TGF-beta1抗体的效应。如果成功，这种非手术治疗就可以阻止关节炎的进程，”曹旭说。

（生物通：瑄瑄）

生物通推荐原文摘要：

Inhibition of TGF-β signaling in mesenchymal stem cells of subchondral bone attenuates osteoarthritis.Nature Medicine Year published: (2013)DOI:doi:10.1038/nm.3143

Osteoarthritis is a highly prevalent and debilitating joint disorder. There is no effective medical therapy for the condition because of limited understanding of its pathogenesis. We show that transforming growth factor β1 (TGF-β1) is activated in subchondral bone in response to altered mechanical loading in an anterior cruciate ligament transection (ACLT) mouse model of osteoarthritis. TGF-β1 concentrations are also high in subchondral bone from humans with osteoarthritis. High concentrations of TGF-β1 induced formation of nestin-positive mesenchymal stem cell (MSC) clusters, leading to formation of marrow osteoid islets accompanied by high levels of angiogenesis.

作者简介：

曹旭

博士，教授。

学术兼职
美国约翰霍普金斯大学医学院骨科Lee Rilley讲席教授，骨骼与肌肉研究中心主任；m
骨与矿物质杂志（Journal of Bone & Mineral Research，影响因子: 6.043 ）副主编；Journal of Biological Chemistry，Molecular and Cellular Biology，PNAS，Endocrinology，Bone，Oncogene Gene，EMBO Journal，Circulation Research，American Journal of Pathology，Nature Medicine 等国际知名学术杂志审稿人；
国际华人骨组织学会董事，全美骨骼及矿物质研究学会、健康保健委员会, Gerson Lehrman Group、纽约科学院会员。
 
基本情况
1、1978年-1982年在新疆大学本科生物科学专业毕业，获得理学学士学位；1998年-1991年在南卡罗林那大学攻读化学及生物化学专业博士，获得博士学位。
2、2000年获得博士导师招生资格。