Nature：蛋白小变化，疾病大影响

在最新一期的《自然》（Nature）杂志上，来自贝勒医学院、德克萨斯儿童医院和明尼苏达大学的研究人员称，对于某些神经退行性疾病，尤其是脊髓小脑共济失调1型（SCA1）这一破坏性的遗传疾病，治疗方案也许并不一定是极端的“全有或全无”（ all-or-nothing）策略。也许只需要将蛋白减少一点点就能解决问题。

　　

生物通报道  在最新一期的《自然》（Nature）杂志上，来自贝勒医学院、德克萨斯儿童医院和明尼苏达大学的研究人员称，对于某些神经退行性疾病，尤其是脊髓小脑共济失调1型（spinocerebellar ataxia 1, SCA1）这一破坏性的遗传疾病，治疗方案也许并不一定是极端的“全有或全无”（ all-or-nothing）策略。也许只需要将蛋白减少一点点就能解决问题。

“你只要将ataxin-1蛋白水平降低20%，就可以减轻许多的疾病症状，”贝勒医学院分子与人类遗传学和儿科学教授、神经学研究所主任、霍华德休斯医学研究所研究员Huda Zoghbi博士说。

明尼苏达大学转化神经科学研究所所长Harry Orr博士说：“也许，降低这一蛋白的水平，你就能减轻疾病病情。”在这篇Nature论文中，Zoghbi实验室的Juan Botas博士、贝勒医学院分子与人类遗传学助理教授Thomas Westbrook博士，以及Orr确定了细胞内一条分子信号通路RAS/MAPK/MSK1，以及轻微调节就可以降低缺陷性ataxin-1水平的元件。ataxin-1蛋白是导致脊髓小脑共济失调1型患者发病的原因。

当ataxin-1基因发生突变时，外显子内一段CAG重复序列扩增数倍，突变基因编码的异常蛋白无法正确折叠，在细胞内累积，最终导致细胞死亡，引发了脊髓小脑性共济失调1型。与许多的神经退行性疾病一样，这一过程需要十年的时间。通常个体要到30岁或以上时，才会显现症状。患者表现步态异常，丧失说话能力，以及其他功能障碍，最终死亡。1993年，Zoghbi和Orr合作发现了这一与疾病相关的基因。在过去的20年里他们一直致力于该疾病的研究工作。

完全除去这一蛋白，这一策略行不通。缺失ataxin-1基因的小鼠会产生学习和记忆问题，表明ataxin-1在这些活动中起作用。降低ataxin-1水平并不能治愈这一疾病，但却能够显著延迟发病。

于是，Zoghbi研究小组着手筛查能够操控以减少ataxin-1水平的基因或基因信号通路。

“Harry和我曾经研究过这一疾病，并且我们拥有动物模型。贝勒医学院的分子和人类遗传学教授Botas拥有一种果蝇模型，利用Westbrook博士一种极好的技术，我们可以监控ataxin-1的水平。”

Botas实验室博士后研究员Ismail Al-Ramahi说，他们开始筛查了可以影响细胞内ataxin-1水平的基因。Al-Ramahi和同事们在果蝇中进行了筛查。Zoghbi实验室博士后研究员Jeehye Park和同事们则筛查了人类细胞系，

研究人员将人类细胞中的筛查焦点放在了激酶上，因为它们容易受到药物的影响。利用一种称作RNA沉默的特殊技术，他们靶向了每个已知的人类激酶。同时，Botas和Al-Ramahi在脊髓小脑共济失调1型果蝇中筛查了激酶基因。当将两个实验室的结果进行对比之时，他们发现共有10个基因在受到抑制时，降低了ataxin-1水平以及相关毒性作用。这些基因是细胞内RAS/MAPK/MSKI信号级联反应的组成部分。

随后研究人员将侧重点放到了这一信号通路中一个称作为MSK1的蛋白质上，他们发现当脊髓小脑共济失调1型小鼠中的MSK1水平减少时，ataxin-1水平下降，动物症状得到改善。这一最后的实验证实了降低这一蛋白的水平可以延缓这一疾病。

Zoghbi说：“我们还想寻找更多的信号通路。”如果他们找到更多的信号通路，他们或许就能够减少毒性。“如果你感觉疼痛，就总是服用醋氨酚，你会有中毒的风险。同样的，如果你一直服用一种非甾体抗炎药，在你体内将会产生其他的毒性作用。如果你交替使用两种药物，毒性就会少一些。如果我们只在很大程度上抑制一条信号通路，我们会冒上一些中毒的风险。如果我们能找到2或3条信号通路，对每一个都只进行轻微控制，身体的其他部位就不会受到伤害。每个控制一点点，应该可以帮助我们将ataxin-1降低相当的量。”

 “我认为论文的新颖之处在于，结合Huda实验室的细胞筛查和我们实验室的果蝇筛查，让我们提早找到了一无所知的基因的靶标，”Botas说。

这些研究发现不仅对于脊髓小脑性共济失调1型具有重要意义，它在其他疾病中的潜在应用更加诱人。

Zoghbi 说：“这是一个初步的研究。现在我们知道了它能对ataxin-1起作用，我们可以重访在诸如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏病和其他神经系统疾病等散发性和遗传性疾病中，许多因水平异常驱动神经退行性变的蛋白。”

Park说：“有一些疾病的形成需要很长的时间。大多数的阿尔茨海默氏症在85岁后发病。如果我们能将它延迟到95岁，那也将是非常有帮助的。”

“这正让我们异常地接近目标，不仅对于脊髓小脑共济失调1型，我认为它将成为一个路标，指引着大量其他的神经退行性疾病研究工作。它为我们制定了一个美妙的研究策略来达到这一目标，”Orr说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

RAS–MAPK–MSK1 pathway modulates ataxin 1 protein levels and toxicity in SCA1

Many neurodegenerative disorders, such as Alzheimer’s, Parkinson’s and polyglutamine diseases, share a common pathogenic mechanism: the abnormal accumulation of disease-causing proteins, due to either the mutant protein’s resistance to degradation or overexpression of the wild-type protein. We have developed a strategy to identify therapeutic entry points for such neurodegenerative disorders by screening for genetic networks that influence the levels of disease-driving proteins. We applied this approach, which integrates parallel cell-based and Drosophila genetic screens, to spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1), a disease caused by expansion of a polyglutamine tract in ataxin 1 (ATXN1). Our approach revealed that downregulation of several components of the RAS–MAPK–MSK1 pathway decreases ATXN1 levels and suppresses neurodegeneration in Drosophila and mice. Importantly, pharmacological inhibitors of components of this pathway also decrease ATXN1 levels, suggesting that these components represent new therapeutic targets in mitigating SCA1. Collectively, these data reveal new therapeutic entry points for SCA1 and provide a proof-of-principle for tackling other classes of intractable neurodegenerative diseases.