Nature子刊：华人科学家解析热点蛋白的作用机制

　　

生物通报道：弗吉尼亚联邦大学VCU的研究人员，对负责蛋白内稳态的关键分子Hsp70进行研究，揭示了Hsp70与ATP结合的具体机制，文章发表在本周的Nature Structural & Molecular Biology杂志上。ATP是细胞内负责能量转移的分子，Hsp70与ATP结合可以增强自身活性和工作效率，不过此前人们并不了解这一过程的细节。

热休克蛋白Hsp70相当普遍，是蛋白正确折叠和维持蛋白内稳态所必需分子伴侣。Hsp70参与了蛋白质的装配、降解和运输，能够帮助细胞抵御压力。此前的研究显示，蛋白质内稳态不平衡，会引发神经退行性疾病和癌症。

研究人员通过结构分析，展示了ATP结合Hsp70后，使其发生变构并打开多肽结合位点的过程。Hsp70需要从ATP水解过程获取能量，以结合多肽底物并执行正常功能。

Hsp70有两个功能域：核苷酸结合域NBD结合和水解ATP，底物结合域SBD负责结合多肽。ATP的结合会促进多肽释放，而多肽的重新结合又会刺激ATP水解，不过人们之前对这一过程并不了解。现在研究人员对源自大肠杆菌的Hsp70进行研究，解析了Hsp70结合ATP时的完整晶体结构，分辨率达到了1.96-Å。研究显示，Hsp70结合ATP后发生变构，使多肽结合位点打开。

“Hsp70对于蛋白的运输和正确折叠至关重要，而错误折叠的蛋白会大大影响细胞的功能。因此，Hsp70与癌症、衰老和神经退行性疾病关系密切，”VCU大学医学院的助理教授刘青莲（Qinglian Liu）博士说。刘博士1993年毕业于南开大学，2002年在威斯康星大学获得博士学位。

“在原子水平解析Hsp70工作时的结构，将为新药设计奠定基础，帮助人们开发特异性调节Hsp70功能的小分子药物。这类药物将有望治疗癌症或神经退行性疾病，”她说。

研究人员通过结构和生化分析，展现了Hsp70利用ATP打开底物结合位点的过程，Hsp70通过这一机制调节自身与多肽结合的能力。

“这项研究可以帮助我们在原子水平上理解，Hsp70在蛋白质折叠、装配、运输和降解中的功能，”刘博士说。

下一步，研究人员将在这项研究的基础上，设计特异性的Hsp70调节子，并测试其治疗癌症或神经退行性疾病的潜力。此外，他们还将分析Hsp70与Hsp40合作维持蛋白内稳态的具体机制，

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Allosteric opening of the polypeptide-binding site when an Hsp70 binds ATP

The 70-kilodalton (kDa) heat-shock proteins (Hsp70s) are ubiquitous molecular chaperones essential for cellular protein folding and proteostasis. Each Hsp70 has two functional domains: a nucleotide-binding domain (NBD), which binds and hydrolyzes ATP, and a substrate-binding domain (SBD), which binds extended polypeptides. NBD and SBD interact little when in the presence of ADP; however, ATP binding allosterically couples the polypeptide- and ATP-binding sites. ATP binding promotes polypeptide release; polypeptide rebinding stimulates ATP hydrolysis. This allosteric coupling is poorly understood. Here we present the crystal structure of an intact ATP-bound Hsp70 from Escherichia coli at 1.96-Å resolution. The ATP-bound NBD adopts a unique conformation, forming extensive interfaces with an SBD that has changed radically, having its α-helical lid displaced and the polypeptide-binding channel of its β-subdomain restructured. These conformational changes, together with our biochemical assays, provide a structural explanation for allosteric coupling in Hsp70 activity.