中科院两PI《PNAS》解析药物选择性

　　

   5月6日，《美国科学院院刊》（PNAS）在线发表了中科院上海药物研究所神经药理学研究国际科学家工作站有关药物靶标选择性的研究成果。该项研究突破了通常认为的化合物与靶标蛋白结合与否决定药物选择性的理论。针对靶标的药物发现是目前药物发现的重要手段。药物靶标蛋白通常具有不同亚型，亚型之间有较高的同源性，不同亚型的分布可能具有组织或细胞特异性，因此药物分子的亚型选择性是影响药效和副作用的关键因素。选择性的高低是衡量候选药物成药性的重要指标，追求高亚型选择性成为药物发现的重要目标之一。一般认为，药物的选择性是由其与靶标蛋白结合与否决定的。然而，该项研究显示小分子化合物的亚型选择性直接受胞内信号通路调节，与细胞膜磷脂的水平密切相关。

   KCNQ钾通道共有5个亚型，其中KCNQ2-5主要表达在神经系统，介导一种称为M-电流的钾离子流，在神经系统兴奋性的调节中起关键作用。Retigabine和ZnPy均为KCNQ通道的激动剂，但其亚型选择性不同，其中Retigabine于2011年被批准作为抗癫痫药物上市。该项研究发现这两种激动剂的亚型选择性与细胞膜二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水平直接相关。生理水平PIP2情况下，KCNQ3对Retigabine敏感而对ZnPy不敏感；但是当PIP2耗竭后，KCNQ3表现出对ZnPy的敏感性，却不再对Retigabine敏感。PIP2是最重要的膜磷脂之一，其水平可被多种受体-胞内信号通路调节，炎症等病理情况也影响PIP2水平。膜磷脂对包括离子通道在内的众多膜蛋白的功能均有影响，因此膜磷脂调控药物亚型选择性的发现对相关药物的研发和应用有重要的指导意义。

   上海药物所神经药理科学家工作站组建于2011年7月，目前已建立起较完备的以离子通道为靶点的药物筛选和发现体系。离子通道也是药物安全性评价的重要靶点，工作站建立的基于荧光、全自动膜片钳和手动膜片钳的hERG通道评价技术已成功运行，已检测了包括一类新药在内的数百个化合物。

   该项研究的第一作者为上海药物所研究生周平正，研究工作是在工作站科学家利民和高召兵博士指导下完成的。该项研究获得国家重大科学研究计划的资助。

原文摘要：

Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate alters pharmacological selectivity for epilepsy-causing KCNQ potassium channels

Pharmacological augmentation of neuronal KCNQ muscarinic (M) currents by drugs such as retigabine (RTG) represents a first-in-class therapeutic to treat certain hyperexcitatory diseases by dampening neuronal firing. Whereas all five potassium channel subtypes (KCNQ1–KCNQ5) are found in the nervous system, KCNQ2 and KCNQ3 are the primary players that mediate M currents. We investigated the plasticity of subtype selectivity by two M current effective drugs, retigabine and zinc pyrithione (ZnPy). Retigabine is more effective on KCNQ3 than KCNQ2, whereas ZnPy is more effective on KCNQ2 with no detectable effect on KCNQ3. In neurons, activation of muscarinic receptor signaling desensitizes effects by retigabine but not ZnPy. Importantly, reduction of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) causes KCNQ3 to become sensitive to ZnPy but lose sensitivity to retigabine. The dynamic shift of pharmacological selectivity caused by PIP2 may be induced orthogonally by voltage-sensitive phosphatase, or conversely, abolished by mutating a PIP2 site within the S4–S5 linker of KCNQ3. Therefore, whereas drug-channel binding is a prerequisite, the drug selectivity on M current is dynamic and may be regulated by receptor signaling pathways via PIP2.