Nature医学：纤维化从何而来

　　

生物通报道：在创伤修复过程中形成的肌成纤维细胞，会促进器官的纤维化，最终破坏肺、肝脏、肾脏等器官。现在，科学家们确定了形成肌成纤维细胞的四条通路，并对不同来源进行了定量，文章于六月三十日发表在Nature Medicine杂志上。

“我们鉴定了肌成纤维细胞的四种来源，阻断这些源头将有望对纤维化进行治疗，”文章的资深作者Raghu Kalluri教授说。

“纤维化本身可能产生致命的影响，除此之外，纤维化还可能引发癌症，促进癌症的发展和移，增强癌症对治疗的抵抗，”Kalluri说。“在一些癌症中（如胰腺癌），肿瘤的95%都是由纤维化基质构成的。”

肌成纤维细胞是胶原的主要生产者，胶原在正常情况下，负责连接受损组织，成为创伤修复的脚手架。随着修复的开始，肌成纤维细胞和胶原逐渐减少甚至消失。在纤维化疾病中，肌成纤维细胞会持续生产胶原，有时这一过程能被抗炎症药物延缓，但目前治疗纤维化的途径只有器官移植。

为了鉴定肌成纤维细胞的来源，研究人员对小鼠肾纤维化模型进行了研究，他们发现：

• 处于静息状态的成纤维细胞，增殖形成了超过半数的肌成纤维细胞。

• 35%的肌成纤维细胞由间充质干细胞生产，这些来自骨髓的间充质干细胞，先移动到受损位点，然后分化成为肌成纤维细胞。

• 另外10%的肌成纤维细胞，是内皮细胞间充质转换（EndMT）的结果。在这一过程中血管细胞先转变为间充质细胞，然后再形成肌成纤维细胞。

• 最后5%的肌成纤维细胞，来自于上皮细胞间充质转换（EMT）。研究还显示，EMT 和EndMT形成肌成纤维细胞，依赖转化生长因子TGF-B1。

“我们的研究为人们提供了新的药物靶标，”Kalluri说。“将能阻断分化通路的药物与抗增殖药物结合起来，能够有效控制纤维化。我们希望，这四个通路能够帮助人们找到最有效的治疗方式。”

周细胞（pericyte）是血管周围连接性的收缩细胞。此前有研究认为，周细胞能够生成肌成纤维细胞。但这项新研究指出，周细胞并没有参与肌成纤维细胞的形成。去除周细胞并不能改善肾纤维化，也无法影响肌成纤维细胞的形成。

尽管这项研究针对的是肾纤维化，科学家们认为他们的发现也适用于其他类型的纤维化。“肺纤维化和肝纤维化的形成通路可能也是这几种，只不过不同通路所占的比例不同，”Kalluri说。“现在我们需要在其他器官中进行类似的研究。”

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Origin and function of myofibroblasts in kidney fibrosis

Myofibroblasts are associated with organ fibrosis, but their precise origin and functional role remain unknown. We used multiple genetically engineered mice to track, fate map and ablate cells to determine the source and function of myofibroblasts in kidney fibrosis. Through this comprehensive analysis, we identified that the total pool of myofibroblasts is split, with 50% arising from local resident fibroblasts through proliferation. The nonproliferating myofibroblasts derive through differentiation from bone marrow (35%), the endothelial-to-mesenchymal transition program (10%) and the epithelial-to-mesenchymal transition program (5%). Specific deletion of Tgfbr2 in α-smooth muscle actin (αSMA)+ cells revealed the importance of this pathway in the recruitment of myofibroblasts through differentiation. Using genetic mouse models and a fate-mapping strategy, we determined that vascular pericytes probably do not contribute to the emergence of myofibroblasts or fibrosis. Our data suggest that targeting diverse pathways is required to substantially inhibit the composite accumulation of myofibroblasts in kidney fibrosis.