华人学者Cell子刊揭开罕见疾病神秘面纱

　　

生物通报道：CHARGE综合征（CHARGE syndrome）是一种罕见的先天性症候，其特征是颅面结构、周围神经系统、耳朵、眼睛和心脏畸形。它是由为CHD7（一种依赖于ATP的染色质重塑蛋白）编码的基因所发生的杂合突变引起的。目前全球每8500名新生儿中就有一位患有此种疾病，关于这种疾病的单个基因突变如何会引起如此广泛的表型特征症状，一直是一个谜。

CHD7编码的是一种所谓的染色质重塑因子，在表观遗传中扮演了重要的角色。DNA的序列信息被包裹在组蛋白结构中，基因的转录激活需要染色质结构的改变，因此类似CHD7这样的染色质重塑因子对于基因活性的调控就具有重要意义，其突变也会引起错误的调控，导致疾病。

来自德国癌症研究中心（DKFZ）刘海昆博士对于成人神经干细胞的调控十分感兴趣，主要致力于成人神经干细胞在人类疾病，包括精神发育迟缓和脑肿瘤中的作用，展开研究。CHARGE综合征的患者会出现精神发育迟滞，学习障碍等症状，这表明其中涉及中枢神经缺陷。

为了了解CHD7突变的分子作用，研究人员创建了一个转基因小鼠模型。利用这种动物模型，研究人员可以在特定的发展阶段，单独关闭神经干细胞的CHD7基因，从而解析CHD7缺陷的细胞在整个动物生命周期中如何增殖，分化和成熟的。

由此研究人员获得了一个令人激动的发现：无论是在胎儿或成人神经干细胞中关闭CHD7，这些突变细胞都具有相同的行为——不能有效地分化为成熟的神经元，神经元是人类和其它动物大脑中的基本功能单元。成熟的神经元通常具有非常复杂的形态，构建成能处理信息的大脑网络。而CHD7突变的神经元似乎也不能形成神经网络。

更重要的是，刘海昆和他的同事们还发现，运动能完全逆转海马区中的这种表型——海马区是大脑中负责学习和记忆的核心区域。研究人员让CHD7缺陷型小鼠保持跑步锻炼，结果发现锻炼后CHD7突变神经元被治愈了，也就是说这些神经元能构建出功能性的神经网络！

跑步能对成体神经发生产生巨大的影响，这一点已经在动物和人类中得到了证实。“我们非常高兴的发现，细胞中的CHD7缺陷也能通过运动（包括跑步），经由一种未知的作用机制得到治疗。现在我们希望能努力找出其中潜在的机制，”刘海昆博士说。神经科学家认为，这一发现将有助于更好的理解这种疾病，甚至为重激活CHD7途径指出了一种治疗方式。

CHD7也是一个重要的与癌症相关的基因，在许多不同类型的人类癌症，包括肺癌，结肠癌和脑肿瘤中都出现了CHD7的突变。这项研究解释了这种现象：CHD7突变导致干细胞分化堵塞，这是肿瘤发生的一个重要原因。

此外，科学家们也发现CHD7是自闭症的一个高风险基因，许多CHARGE综合征的患者也出现了自闭症的症状。因此这一基因在体内许多生理调节过程中扮演了重要角色。 因此DKFZ的研究人员也可以利用其先进的小鼠模型，研究CHD7在其他细胞类型中的作用。

（生物通：张迪）

附：

德国癌症研究中心（DKFZ）是德国最大的生物医学科研机构，是德国亥姆霍兹联合会的成员单位。在2000多名工作人员中包括850位科研人员，他们研究癌症的发病机制并归纳总结导致癌症的危险因素。他们为开发新的癌症预防、诊断和治疗方法提供了新的可靠的基础。此外，癌症信息服务中心的员工还向病人及其家属、以及其他对癌症感兴趣的民众提供相关信息。

原文摘要：

The Chromatin Remodeler CHD7 Regulates Adult Neurogenesis via Activation of SoxC Transcription Factors

Chromatin factors that regulate neurogenesis in the central nervous system remain to be explored. Here, we demonstrate that the chromatin remodeler chromodomain-helicase-DNA-binding protein 7 (CHD7), a protein frequently mutated in human CHARGE syndrome, is a master regulator of neurogenesis in mammalian brain. CHD7 is selectively expressed in actively dividing neural stem cells (NSCs) and progenitors. Genetic inactivation of CHD7 in NSCs leads to a reduction of neuronal differentiation and aberrant dendritic development of newborn neurons. Strikingly, physical exercise can rescue the CHD7 mutant phenotype in the adult hippocampal dentate gyrus. We further show that in NSCs, CHD7 stimulates the expression of Sox4 and Sox11 genes via remodeling their promoters to an open chromatin state. Our study demonstrates an essential role of CHD7 in activation of the neuronal differentiation program in NSCs, thus providing insights into epigenetic regulation of stem cell differentiation and molecular mechanism of human CHARGE syndrome.