中科院Cancer Res发现TRAF6促进癌症发展的新机制

方靖研究组最新研究发现TRAF6可以提高低氧诱导因子-1α (HIF-1α)蛋白的稳定性，并且这种调节作用不依赖于氧气。HIF-1α是转录因子，调节多种基因的表达，在肿瘤血管生成和肿瘤发展过程中发挥非常重要作用。

　　

近日，美国癌症研究杂志 (Cancer Research) 发表了中科院上海生科院营养科学研究所的题为“TRAF6 Upregulates Expression of HIF-1αand Promotes Tumor Angiogenesis”的研究论文，该研究揭示了TRAF6癌症发生发展中新的功能和机制。该研究受到国家自然科学基金委、中国科学院和上海生科院的经费支持。

肿瘤坏死因子受体相关因子6（TNF receptor–associated factor 6, TRAF6），是肿瘤坏死因子受体相关因子家族的成员之一，最初发现于白细胞介素1（IL-1）及CD40信号传导途径。作为泛素连接酶，TRAF6可以对其底物进行Lys63连接的多聚泛素化修饰，进而促进其底物激酶如TAK1和PKB (Akt) 的活性，在先天和后天免疫、骨代谢以及淋巴结发育中发挥重要作用。近来的研究显示TRAF6可能在癌症发生发展过程中也扮演重要角色，但其具体作用和机制尚不清楚。

博士研究生孙恒和李雪冰等在方靖研究员的指导下，开展了TRAF6在结肠癌中的作用及分子机制研究。研究发现TRAF6可以提高低氧诱导因子-1α (HIF-1α)蛋白的稳定性，并且这种调节作用不依赖于氧气。HIF-1α是转录因子，调节多种基因的表达，在肿瘤血管生成和肿瘤发展过程中发挥非常重要作用。

机制研究表明，TRAF6可以结合HIF-1α并对其进行Lys63连接的多聚泛素化修饰，阻止了HIF-1α的降解，导致该蛋白在细胞内累积。动物实验发现，降低TRAF6的水平可以明显抑制肿瘤血管的生成和肿瘤生长。这些结果表明TRAF6通过促进HIF-1α的表达在癌症的发展过程中发挥重要作用；同时，该研究也发现了一个新的HIF-1α泛素化修饰方式，丰富了对HIF-1α蛋白修饰的认识。

原文摘要：

TRAF6 Upregulates Expression of HIF-1αand Promotes Tumor Angiogenesis

TNF receptor (TNFR)–associated factor TRAF6 is a key activator of NF-κB, playing a critical role in the regulation of innate immune responses and their connection to adaptive immune responses. TRAF6 interactions determine receptor-induced cell death versus survival. TRAF6 has been implicated in cancer but its contributions have not been investigated deeply. In this study, we show that TRAF6 upregulates expression of hypoxia-inducible factor (HIF)–1α. TRAF6 affects HIF-1α protein levels but has little effect on mRNA level. TRAF6 increases HIF-1α protein independent of oxygen. We found that TRAF6 binds HIF-1α and mediates its K63-linked polyubiquitination. The E3 ligase activity of TRAF6 was required to increase HIF-1α protein levels. Finally, we showed that TRAF6 promoted tumor angiogenesis and growth. Our results reveal how TRAF6 functions to upregulate HIF-1α expression and promote tumor angiogenesis. Cancer Res; 73(15); 4950–9. ©2013 AACR.