Science颠覆传统认知，揭示基因表达的随机性

　　

生物通报道  来自Ludwig癌症研究所的研究人员揭示了一种现象，其有可能改变人们关于基因组如何表达从而生成及维持哺乳动物生命的一个普遍观点。这篇发表在《科学》（Science）杂志上的论文，帮助解释了为何基因相同的动物有时在生物学和外形上会如此的不同，以及为何由共同的一组异常基因引起的一些遗传疾病在不同个体身上疾病严重程度显示如此大的差异。

“我们捕获了此前从未描述过的、基因表达水平的固有随机性——其持续存在于整个发育时期并进入到成年期，”瑞典Ludwig癌症研究所和Karolinska学院的Rickard Sandberg说。采用Sandberg实验室开发的一种强有力的新技术分析单细胞中整体的基因表达，从而生成了这一研究发现。

除了性染色体上的一组基因，每个哺乳动物都从它的双亲那里继承了每个基因的两个副本，一个来自母体，一个来自父体。这些成对的基因被称作“等位基因”（allele），并且等位基因与它们的基因组同胞之间往往存在显著的差异，从而导致了大量的人类和动物多样性。然而，长期以来并不清楚在所有特定的细胞或生物体中每对等位基因是否均等表达，或是一个等位基因优于另一个。当前的研究发现，在小鼠基因组编码的所有等位基因中，有12-24%的只表达一个等位基因。此外，细胞之间表达等位基因的选择随机变化，在它们的整个生命过程中在两个选项之间频繁地切换。

生物学家们通常认为，除了少数的例外——那些性决定基因，所有染色体上的大多数的等位基因都是均等表达。他们也早就知道“印记”基因是一个例外。但这样的基因只占总数的1%。“我们发现那些并非是印记基因的基因，大约每5对等位基因中就有一对一次只随机和动态地表达一个等位基因。如果一个等位基因正在表达，而另一个却不知道。两者之间就会失去协调，”Sandberg说。

这在某种程度上解释了为何双胞胎——几乎完全相同的基因组的产物——彼此之间会在外貌和疾病倾向上显示显著的差异。毕竟，生物是由细胞构成，每个细胞都是表达基因的产物。动态和随机的等位基因表达导致了一些性状的差异混杂，甚至是基因完全相同的个体。

这一研究发现对于我们了解诸如神经纤维瘤等一些遗传性疾病也具有重要的影响。神经纤维瘤是一种以非癌性神经肿瘤全身增殖为特征的疼痛性疾病。共同具有致病突变的人们受这一疾病影响的程度显示出极大的差异，这是长期以来的一个谜题。等位基因表达的这种固有的随机性有可能帮助导致了这一疾病以及其他疾病的这些差异。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Single-Cell RNA-Seq Reveals Dynamic, Random Monoallelic Gene Expression in Mammalian Cells

Expression from both alleles is generally observed in analyses of diploid cell populations, but studies addressing allelic expression patterns genome-wide in single cells are lacking. Here, we present global analyses of allelic expression across individual cells of mouse preimplantation embryos of mixed background (CAST/EiJ × C57BL/6J). We discovered abundant (12 to 24%) monoallelic expression of autosomal genes and that expression of the two alleles occurs independently. The monoallelic expression appeared random and dynamic because there was considerable variation among closely related embryonic cells. Similar patterns of monoallelic expression were observed in mature cells. Our allelic expression analysis also demonstrates the de novo inactivation of the paternal X chromosome. We conclude that independent and stochastic allelic transcription generates abundant random monoallelic expression in the mammalian cell.