PLOS ONE：老年痴呆症新的基因靶点

在2014年1月8号的PLOS ONE杂志上发表的一项研究中，研究人员成功制备了一种家族性老年痴呆症的干细胞模型。利用这种干细胞模型，研究人员发现了14个可能与该疾病有关的基因，并特别发现，其中一个基因表明，炎症在老年痴呆症患者大脑内发挥着重要作用。

　　

　　　纽约干细胞基金会（The New York Stem Cell Foundation，NYSCF）研究机构的科学家，与西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai，ISMMS）的科学家合作，成功地制备了一种家族性老年痴呆症（familial Alzheimer's disease，FDA，阿尔茨海默病）的干细胞模型。利用这种干细胞模型，研究人员发现了14个可能与该疾病有关的基因，他们特别发现，其中一个基因表明，炎症在老年痴呆症患者大脑内发挥着重要作用。(相关新闻：Cell：分子伴侣结合tau蛋白引起阿尔茨海默病)
　　　这项研究成果发表在2014年1月8号的PLOS ONE杂志上，科学家团队从患有严重早发型AD、具有早老素1（Presenilin 1，PSEN1）基因突变的患者中，制备了干细胞和神经前体细胞（neural precursor cells，NPCs），这些细胞可作为构建大脑的早期神经祖细胞（neural progenitor cells）的代表。这些NPCs细胞的Abeta42/Abeta40比率升高，均高于不携带PSEN1突变的成年细胞，这个比率升高表明在老年痴呆症患者大脑内发现的淀粉样蛋白形式的提高。这一比率的升高也表明，这些生长在培养皿中的NPCs，能够精确地反映FAD患者大脑中的细胞。
　　　纽约干细胞基金会的首席执行官Susan L. Solomon说：“在培养皿中精确反映这种疾病的能力，是该疾病研究的一个重大进展。这些基因为我们提供了新的靶点，有助于阐明该疾病零星发散状态的原因，同样也为新药物开发提供了靶点。”
　　　西奈山伊坎医学院认知健康中心主任和神经学精神病学教授Sam Gandy说：“Noggle的家族性老年痴呆症干细胞中的基因表达谱表明了炎症的重要作用，这一点让我们感到尤其兴奋，因为我们通常不会将炎症与这个特殊的老年痴呆症基因联系起来。最大的突破经常伴随着‘未知的未知’发生，就是说，我们现在不知道的事情和我们通过标准逻辑永远不会发现的事情。”
　　　研究人员从携带PSEN1突变的两个家族中受影响和未受影响的个体中，产生了诱导多能干细胞（iPS）。通过基因表达谱和其它方法对NPCs进行全面的分析后，他们发现了14个基因在PSEN1 NPCs中发挥着与其在没有突变的个体NPCs中有所不同的作用。其中5个基因，在迟发性老年痴呆症患者的大脑内，也表现出差异表达。因此，在PSEN1 iPS细胞模型中，研究人员重建了家族性老年痴呆症分子发病机制中的一个重要特征。
　　　虽然大多数老年痴呆症病例都是迟发性，它们可能由遗传易感性和环境因素的混合效果引起，该疾病也有在更早年龄阶段影响患者的遗传形式。PSEN1突变导致最常见的一种遗传性家族性老年痴呆症形式，并且100%发生，从而导致携带这个突变的所有人都会患上这种疾病。
　　　在携带突变的患者中发挥不同作用的基因的发现，为进一步研究和更好理解它们对老年痴呆症发展的影响作用，提供了新的靶点。其中一个基因NLRP2，传统上被认为是一个炎症基因。
　　　本文的资深作者、NYSCF – Charles Evans 老年痴呆症高级研究员、NYSCF实验室主任Scott Noggle博士说：“NLRP2基因在这些细胞中是上调的，这非常有趣，因为长期以来炎症基因被认为与这种疾病的迟发性和零星发散状态有关。这个重要性仍然是未知的，但是这些细胞也许能为我们提供一个平台，来理解这个基因及其它老年痴呆症相关基因的功能。”
　　　虽然其他团队最近也制备了老年痴呆症的人类iPS细胞模型，这些研究主要集中在家族性老年痴呆症神经元，但是没有哪项研究能够确定“老年痴呆症和神经元分化之前控制神经祖细胞之间是否有任何区别”。
　　　研究神经祖细胞，也可能揭示家族性老年痴呆症的发展组成部分，这些细胞比当前由分化程序产生的各种神经细胞更加同源性，这使得我们能够在祖细胞控制和疾病细胞之间进行更好的比较。
　　　Gandy博士和Noggle博士是支持这项研究的“治疗老年痴呆症干细胞联盟”的成员。干细胞联盟是一个科学家国际团队，这个联盟中的科学家们一起工作，首次直接调查研究最常见老年痴呆症形式患者的脑细胞。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Characterization and Molecular Profiling of PSEN1 Familial Alzheimer's Disease iPSC-Derived Neural Progenitors
Abstract: Presenilin 1 (PSEN1) encodes the catalytic subunit of γ-secretase, and PSEN1 mutations are the most common cause of early onset familial Alzheimer's disease (FAD). In order to elucidate pathways downstream of PSEN1, we characterized neural progenitor cells (NPCs) derived from FAD mutant PSEN1 subjects. Thus, we generated induced pluripotent stem cells (iPSCs) from affected and unaffected individuals from two families carrying PSEN1 mutations. PSEN1 mutant fibroblasts, and NPCs produced greater ratios of Aβ42 to Aβ40 relative to their control counterparts, with the elevated ratio even more apparent in PSEN1 NPCs than in fibroblasts. Molecular profiling identified 14 genes differentially-regulated in PSEN1 NPCs relative to control NPCs. Five of these targets showed differential expression in late onset AD/Intermediate AD pathology brains. Therefore, in our PSEN1 iPSC model, we have reconstituted an essential feature in the molecular pathogenesis of FAD, increased generation of Aβ42/40, and have characterized novel expression changes.