全基因组测序解读重要甲基化机制

　　

 

生物通报道：DNA看起来只是AGTC四种碱基的简单排列，可一旦它与组蛋白包装形成染色质，情况就复杂得多了。组蛋白主要有四种，分别是H2A、H2B、H3和H4。这些组蛋白要么令DNA盘绕起来保持沉默，要么将DNA解开允许基因表达。组蛋白上的化学修饰（如甲基化），能够影响它对基因的控制。

H3K4me3是激活基因表达的一种组蛋白修饰，这种修饰使组蛋白H3上的特定位点带有三个甲基。Stowers医学研究所的Ali Shilatifard博士在Genes & Development杂志上发表文章，揭开了出人意料的H3K4三甲基化机制，阐述了这种修饰在基因组中的定位。

酵母中负责H3K4三甲基化的甲基化酶是SET1，其人类版称为MLL。这种甲基化酶的编码基因发生突变，与多种恶性疾病有关（例如儿童白血病），因此Ali Shilatifard博士的这项研究非常重要。

研究人员强调，这项工作还展示了全基因组测序对分子生物学（包括癌症研究）的重要影响。“只有全基因组测序才能为我们揭示，酵母中的H3K4三甲基化是启动子特异性的。”Shilatifard说。

SET1/MLL是蛋白复合体COMPASS的一部分，而Shilatifard正是首次发现COMPAS负责修饰染色质的人。“十多年前，我们实验室通过酵母向人们展示，COMPASS是修饰H3的一个甲基化酶，”他说。“从酵母、果蝇到人类，这样的基础系统在进化中是高度保守的。”

人们发现，砍掉SET1的前半段并不会影响细胞中的H3K4三甲基化水平。因此一些人推测， SET1/MLL的前端和其上结合的因子，都不是H3K4me3活性调节所必须的。

然而，新研究指出这样的推论并不正确。研究团队在细胞中截掉了SET1的前段，并将这些细胞与SET1完整的细胞进行比较。研究显示，尽管两种细胞中的H3K4me3总体水平相当，但H3K4me3在基因组中的分布不同。在正常细胞中，H3K4me3主要位于控制基因开关的启动子区域。而在SET1截短的细胞中，H3K4me3出现在基因中部和基因之间的区域。

研究人员指出，结合在SET1/MLL前端的因子，可以确保H3K4me3发生在正确的基因组位点，即启动子区域。而SET1/MLL后部结合的因子，能够延长蛋白的半衰期。

理解COMPASS调控非常必要，因为其蛋白组分的编码基因在许多癌症中发生了突变。例如，在人类白血病中频繁出现的染色体异位，就涉及了一个MLL蛋白的编码基因。还有一些MLL蛋白被认为是人类癌症中的重要肿瘤抑制子，包括淋巴瘤和儿童脑瘤。

生物通编辑：叶予

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