厦门大学张杰教授PNAS发表阿尔茨海默氏症新成果

　　

生物通报道  来自香港科技大学、厦门大学的研究人员在新研究中证实，CDK5的激活蛋白p25优先结合并激活GSK3β。这一研究发现发表在10月20日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上。

香港科技大学的Karl Herrup和厦门大学神经科学研究所的张杰（Jie Zhang）教授是这篇论文的共同通讯作者。张杰教授的主要研究方向为细胞周期调控与神经退行性疾病，至今发表论文近20篇。

阿尔茨海默氏症（AD）是一种神经退行性疾病，以神经纤维缠结（neurofibrillary tangel,NFT）和老年斑（senile plague,SP）为主要病理特征，其中神经纤维缠结的本质是过度磷酸化的tau蛋白堆积。老年斑的主要成分则为β淀粉样蛋白多肽（αβ）。阿尔茨海默氏症的病因和发病机制迄今尚不很清楚，临床上也缺乏有效药物，因此有关发病机制以及型的药物作用靶点的探索，一直是研究的热点。

脯氨酸引导的丝/苏氨酸蛋白酶——细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5（CDK5）是细胞周期素依赖性的蛋白酶家族中一个特殊成员。CDK5不参与细胞和周期调控，其活化需要与神经元内广泛表达的激活因子p35或p39相结合。研究表明，CDK5可以直接促进tau蛋白过度磷酸化以及NFT的形成，其作为阿尔茨海默氏症的新靶点近年来备受关注。

糖原合成酶激酶(Glycogen synthesis kinanse3, GSK3)是一种多功能的丝/苏氨酸蛋白激酶,在哺乳动物体内存在两种高度同源的α和β亚型。GSK3在胰岛素、Wnt、Hedgehog、NGF、Reelin以及核因子等多种细胞转导途径中扮演着重要角色,对细胞增殖与分化、细胞的凋亡、肿瘤的发生等方面起着重要的调节作用。然而当其在体内表达不当时,将导致异常的生理功能。研究证实GSK3β可导致人类神经元中的tau磷酸化，而抑制GSK3β甚至可在存在大量β-淀粉样蛋白和淀粉样蛋白斑的情况下阻止tau聚集物和缠结形成（延伸阅读：Nature发布阿尔茨海默氏症研究重要突破 ）。

基于CDK5和GSK3β都在tau蛋白质过度磷酸化中起重要作用，促进了阿尔茨海默氏症的发病。且两种激酶的3D结构非常的相似，使得研究人员猜测两者或许都具有结合细胞周期（cyclin）蛋白的能力。

通常情况下，CDK5可被cyclin样蛋白p35或p39激活。在这篇文章中，研究人员证实GSK3β并没有结合p35而是意外地结合了calpain 裂解p35生成的产物p25。 事实上相比于CD5，p25优先结合过度表达的GSK3β，而CDK5则是p35优先的结合蛋白。FRET分析结果揭示了
GSK3β:p25共同定位于细胞体和突触区域。与p25互作还改变了GSK3β底物的特异性。

研究人员证实GSK3β:p25互作导致促进了tau磷酸化，减少了β-catenin磷酸化。计算机模拟为此提供了部分的解释：其预测出p25停泊到了GSK3β上的AXIN结合结构域；因此，p25抑制了GSK3β/AXIN/APC破坏复合体形成，阻止了GSK3β结合β-catenin并使其磷酸化。在培养的神经元中共表达GSK3β和p25，研究人员发现可导致神经退行性变表型，其胜过了共表达CDK5和p25的表型。而仅转染p25时，采用特异性对抗Gsk3β的siRNA相比于特异性对抗Cdk5的siRNA能够更有效地阻止神经损伤。

由此，研究人员提出尽管p25的效应通常情况下被归因于激活了CDK5，其至少部分程度上是通过提高GSK3β的活性来介导。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

CDK5 activator protein p25 preferentially binds and activates GSK3β

Glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) and cyclin-dependent kinase 5 (CDK5) are tau kinases and have been proposed to contribute to the pathogenesis of Alzheimer’s disease. The 3D structures of these kinases are remarkably similar, which led us to hypothesize that both might be capable of binding cyclin proteins—the activating cofactors of all CDKs. CDK5 is normally activated by the cyclin-like proteins p35 and p39. By contrast, we show that GSK3β does not bind to p35 but unexpectedly binds to p25, the calpain cleavage product of p35……

作者简介：

张杰

博士、教授, 博士生导师。 教育部新世纪优秀人才；福建省高等学校新世纪优秀人才；福建省杰出青年科学基金；福建省青年拔尖创新人才等获得者。2001年本科毕业于四川大学生命科学学院，2006年在中科院生物物理研究所/中科院研究生院取得博士学位。自2006年9月起在新泽西州立大学进行博士后研究。2011年8月全职回到厦门大学医学院担任教授至今，张杰博士至今发表论文近20篇，包括P.N.A.S, J. Neurosciece, J.B.C, FASEB.J，Cell Cycle等，H-index为13。张杰博士多次受到国际会议资助和年轻科学家奖，包括2009第21届国际生物化学与分子生物学会议年轻科学家奖；2006瑞士达沃斯第13届国际自由基学会会议年轻科学家奖。张杰博士目前担任Journal of Neurodegeneration and Regeneration 的编委，其还是Free Radical Research；Neuroscience； Molecular Neurodegeneration；Journal of Alzheimer Disease；Journal of Neurochemistry等杂志的特约审稿专家。
 
实验室目前主要的研究方向为细胞周期调控与神经推行性疾病，以细胞周期进程中关键激酶为靶点，研究在老年痴呆等疾病中，分裂后期神经元细胞周期被重新激活的分子机制，并结合计算机模拟，小分子药物筛选等进行预防和治疗老年痴呆的药物开发研究。