Cancer Cell：p85的双面人生

　　

生物通报道：p85是著名因子磷脂酰肌醇3激酶（Phosphoinositide 3 kinase，PI3K）的一个85 kDa大小的调节亚基，近年来科学家们发现了越来越多的这种亚基编码基因：PIK3R1的突变，而这种基因又与结肠癌等多种癌症发病存在相关性，因此其研究备受关注。

近期来自德州大学西南医学中心等处的研究人员发表了题为“”的文章，描述了两种新PIK3R1突变在子宫内膜癌和结肠癌中出现的作用机制。这一研究成果公布在Cancer Cell杂志上。

PI3K激酶是一种高度保守的激酶，它们能够磷酸化修饰膜脂质4，5二磷酸磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol 4，5-bisphosphate）。这些异源二聚体激酶由一个p110催化亚单位和一个调控亚单位组成。PI3K激酶可以活化下游的细胞表面受体，根据不同的细胞、不同的PI3K异构体，以及相关的细胞信号可以行使促使细胞生长、增殖、生存、迁移、代谢、血管生成（angiogenesis）以及分化等多种不同的功能。

PI3K的p85α亚基常常与癌症联系在一起，在这篇文章中，研究人员发现了PIK3R1最常见的复发性突变：PIK3R1^R348∗ ，以及相邻突变PIK3R1^L370fs 在体内和体外均对MEK和JNK具有令人意想不到的敏感性。

而且令人感到惊讶的是p85α ^R348∗ 和 L370fs 定位在细胞核中的一个特殊位置上，为多重JNK通路成分提供了一个支撑，方便细胞核中JNK途径激活。

这些发现揭示了这些突变在细胞信号传导过程中的不常见作用，为靶向这些突变肿瘤提供了新型治疗靶标。

此前还曾有科学家们利用外显子组测序和生物信息学分析比较新辅助化疗前后乳腺癌组织外显子组的差异，发现化疗前存在TP53或PIK3CA突变的肿瘤在化疗后可能丢失该突变。并进一步分析了突变丢失与患者预后之间的关系。

TP53和PIK3CA是乳腺癌中突变率最高的两大基因，据国际最大的癌症基因组研究团体癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）报道，TP53和PIK3CA在乳腺癌中的突变率均在35%左右。

研究人员调查了新辅助化疗后乳腺癌中TP53和PIK3CA体细胞突变的情况，并分析了观察到的突变谱具有的临床意义。研究人员认为这或许可以部分地解释化疗后某些患者突变状态转换的遗传基础。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Naturally Occurring Neomorphic PIK3R1 Mutations Activate the MAPK Pathway, Dictating Therapeutic Response to MAPK Pathway Inhibitors

PIK3R1 (p85α regulatory subunit of PI3K) is frequently mutated across cancer lineages. Herein, we demonstrate that the most common recurrent PIK3R1 mutation PIK3R1R348∗ and a nearby mutation PIK3R1L370fs, in contrast to wild-type and mutations in other regions of PIK3R1, confers an unexpected sensitivity to MEK and JNK inhibitors in vitro and in vivo. Consistent with the response to inhibitors, PIK3R1R348∗ and PIK3R1L370fs unexpectedly increase JNK and ERK phosphorylation. Surprisingly, p85α R348∗ and L370fs localize to the nucleus where the mutants provide a scaffold for multiple JNK pathway components facilitating nuclear JNK pathway activation. Our findings uncover an unexpected neomorphic role for PIK3R1R348∗ and neighboring truncation mutations in cellular signaling, providing a rationale for therapeutic targeting of these mutant tumors.