Nature子刊：夜间癌细胞扩散的更快？

　　

——以色列魏茨曼研究所的科学家们发现一种能令我们保持清醒的激素也能抑制癌症的扩散

生物通报道：当夜幕降临，我们沉入梦境的时候，它们正在滋生，而且用尽其所能及的气力快速生长扩散……

来自魏茨曼研究所的研究人员发现癌细胞在夜间扩散得比白天快，其原因就在于一种激素：糖皮质激素(Glucocorticoids，缩写为 GC)抑制了有助转移的表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，缩写为EGFR)，由于夜晚糖皮质激素分泌下降，EGFR高度活跃，因此这些癌细胞在夜晚要扩散的更快。

这一研究成果公布在Nature Communications杂志上，研究人员表示这提示我们，夜间治疗肿瘤效果要比白天好，也许医院和肿瘤诊所可以考虑改变化疗的时间了。

这一发现也指出了解析细胞不同受体之间的相互作用的必要性，而后者正是我们还并不完全了解的一个复杂网络。细胞表面或细胞内的受体-蛋白分子能接收由其它细胞传递生化信息，然后传递到细胞内部。

在这项研究中，魏茨曼研究所Yosef Yarden教授领导的研究组，与另外一位教授Eytan Domany合作，聚焦于两个特殊的受体。一个是表皮生长因子受体EGFR，这种受体能促进细胞的生长和迁移，比如像是癌细胞的生长和扩散。另外一种受体则是能结合糖皮质激素GC的受体，糖皮质激素在维持机体能量水平方法发挥了重要作用，能影响物质代谢交换，这种激素通常被称为应激激素stress hormone，因为它的表达水平会随着应激刺激而增加，将机体迅速带入清醒的状态。

由于存在多种受体，细胞能一次接收多种信息，但其中一些信息具有优先权。在这一研究中，研究人员发现EGF受体次激活的细胞迁移作用，在GC受体与其类固醇信息结合在一起时会受到抑制。

在我们机体清醒的时候，类固醇水平最高，而在睡眠状态下则会下降，研究人员希望了解这是否会如何影响表皮生长因子受体，结果他们发现，这种受体在小鼠睡觉时要活跃得多，在小鼠醒着时却处于静止状态。

那么这一发现对于治疗癌症、特别是利用表皮生长因子受体来生长和扩散的癌症究竟有何意义呢？

为了解答这一问题，研究人员给小鼠喂食了新一代抗癌药拉帕替尼Lapatinib，这是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。主要用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的，既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。

研究人员在一天当中的不同时间段给小鼠喂食这种药物，结果发现小鼠中肿瘤生长大小出现了极大的差异，而这与在小鼠睡眠还是清醒的时候喂食药物极大相关。这一发现指出在24小时内糖皮质激素水平的升降确实会抑制或促进癌症的生长。

科学家们指出，在夜晚进行抗癌药物治疗也许更为有效。

Yarden说：“这似乎是个时间问题。现在的癌症治疗通常是在白天进行，这时病患自身就能抑制癌细胞的扩散，也许我们需要的不是新型治疗方法，而是针对目前药物的全新治疗时间表。”

（生物通：张迪）

原文摘要：

Diurnal suppression of EGFR signalling by glucocorticoids and implications for tumour progression and treatment

Signal transduction by receptor tyrosine kinases (RTKs) and nuclear receptors for steroid hormones is essential for body homeostasis, but the cross-talk between these receptor families is poorly understood. We observed that glucocorticoids inhibit signalling downstream of ​EGFR, an RTK. The underlying mechanism entails suppression of ​EGFR’s positive feedback loops and simultaneous triggering of negative feedback loops that normally restrain ​EGFR. Our studies in mice reveal that the regulation of ​EGFR’s feedback loops by glucocorticoids translates to circadian control of ​EGFR signalling: ​EGFR signals are suppressed by high glucocorticoids during the active phase (night-time in rodents), while ​EGFR signals are enhanced during the resting phase. Consistent with this pattern, treatment of animals bearing ​EGFR-driven tumours with a specific kinase inhibitor was more effective if administered during the resting phase of the day, when glucocorticoids are low. These findings support a circadian clock-based paradigm in cancer therapy.