郑毅教授Cell子刊瞄准“难以触及”的癌症靶点

　　

生物通报道  研究人员成功地靶向了一个推动各种癌症和称作为“Rasopathies”相关发育综合征的重要分子信号通路。

在发表于11月20日《Chemistry & Biology》杂志上的一篇研究论文中，辛辛那提儿童医院医学中心的科学家们报告说，他们鉴别出了一类可成功识别Ras信号通路中的一个关键靶点的先导化合物——这为未来开发出一些使得治疗更有效、副作用更少的新疗法打开了大门。

尽管仍处于新药开发过程的早期阶段，先导化合物(NSC-658497)能够有效地靶向SOS1酶的关键催化位点让研究人员感到极受鼓舞。他们还报告称，这一先导化合物有效地阻断了SOS1介导的Ras信号通路中的分子信号，众所周知Ras信号通路可引起细胞快速增殖、肿瘤形成和癌症。

领导这一研究的是辛辛那提儿童医院的郑毅（Yi Zheng）教授。郑毅教授是海外杰出的华人学者，35岁就曾获得美国田纳西大学终身教授职位，现为辛辛那提儿童医院实验血液学和癌症生物学系主任和首席研究员，是国际上小G蛋白研究的权威学者（延伸阅读：华人科学家PNAS研发抗癌新武器 ）。

郑毅博士说：“尽管Ras信号通路激活是发生在许多疾病中的一个主要事件，到目前为止，都很难靶向Ras信号通路的直接信号模块。大多数的治疗策略都是转向击中更为下游的效应分子。”

“在这项研究中，我们鉴别出了可特异识别SOS-1催化口袋的合成化合物，并证实其是细胞中Ras信号的有效抑制剂。这为癌症和Rasopatheis确立了一个可用于开发治疗的新靶向策略。”

Ras信号在机体细胞的调控，包括细胞分化、生长和细胞衰老中起至关重要的作用。但这一信号通路调控异常时，例如遗传突变的情况下，会推动Ras信号和细胞生长上调至有害的致病水平。

Rasopathies指的是由Ras信号通路突变引起的9种发育综合征的统称，包括努南综合征(Noonan syndrome)、LEOPARD、1型遗传性牙龈纤维瘤病(hereditary gingival fibromatosis)、毛细血管畸形-动静脉畸形(capillary malformation-arteriovenous malformation)、1型神经纤维瘤（Neurofibromatosis type 1）、Leguis综合征、Costello综合征、心-面-皮(cardio-facio-cutaneous)综合征和自身免疫性淋巴细胞增生综合征。这些综合征表现各种独特的症状，但也具有一些共同的特征包括面部特征、心脏缺陷、皮肤异常、神经认知延迟和癌症易感性等。

Ras信号通路（包括它的SOS1催化激活子）失调还与许多的癌症，例如乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌和白血病相关。

通过计算机进行虚拟筛查并结合实验室的实验筛查，科学家们首先对美国国家癌症研究所维持数据库中的3万种合成分子化合物进行了测试。他们找寻了能够对接SOS1催化位点的化合物。这使得研究人员初步确定了NSC-658497和一些衍生物可作为开发出有前景疗法的先导候选药物。

研究人员还在小鼠成纤维细胞系和前列腺癌细胞系中测试了NSC-658497。这些实验证实，该化合物可以成功地阻断SOS1激活Ras信号以及癌细胞增殖。

郑毅说，要将NSC-658497开发为一种可能的临床疗法，下一阶段需要完成进一步的药物化学研究，将该化合物转化为可给予活体生物的药物。这将使得研究人员能够在Rasopathies和不同的癌症小鼠模型中开始测试这一抑制剂。

科学家们将探讨的其中一种靶向策略就是，NSC-658497是否有可能在因SOS1显著过表达或突变而罹患一组疾病的个体中最有前景。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Rational Design of Small Molecule Inhibitors Targeting the Ras GEF, SOS1

Ras GTPases regulate intracellular signaling involved in cell proliferation. Elevated Ras signaling activity has been associated with human cancers. Ras activation is catalyzed by guanine nucleotide exchange factors (GEFs), of which SOS1 is a major member that transduces receptor tyrosine kinase signaling to Ras. We have developed a rational approach coupling virtual screening with experimental screening in identifying small-molecule inhibitors targeting the catalytic site of SOS1 and SOS1-regulated Ras activity……