孟安明院士最新综述：母源因子与胚胎发育

　　生物通报道：动物受精时, 精子主要是将雄原核释放到卵子中, 形成的合子中雌、雄原核融合为合子核, 但受精卵基因组在前几次有丝分裂过程中不转录, 合理的逻辑性推测是其早期发育完全依赖于卵质中储存的RNA和蛋白质, 即母源因子。

上世纪80年代对无脊椎动物的正向遗传研究发现, 母源因子在卵子和胚胎极性的决定、早期胚胎的图式形成等方面发挥了决定性作用. 过去 10 多年来, 通过对斑马鱼和小鼠突变体的研究, 也证明母源因子在脊椎动物胚胎早期发育中起着重要作用。来自清华大学生命科学学院的孟安明院士研究组近期发表了这一方面的研究综述，主要概述了斑马鱼母源因子在卵母细胞的极性、 卵子的激活、 早期细胞分裂、 母源 mRNA的清除、合子基因转录激活以及胚层的形成和分化、体轴的建立等方面的作用, 相关知识对于研究人类生育障碍和先天性疾病的发生机制和诊治有借鉴意义。

20 世纪 70 年代末、80 年代初, 科学家在果蝇上通过大规模化学诱变筛选突变体和定位克隆突变基因, 发现果蝇卵子和胚胎的极性都是由母源基因表达产物所控制, 从而充分地认识到母源基因对于胚胎发育的重要性. Nusslei-Volhard和 Wieschaus 1995 年因这方面的研究成果获得了诺贝尔奖。

2000年首次在小鼠上报道了两个胚胎致死性母源基因突变体, 即 HSF1和 Mater(后来称为Nlrp5)基因. 目前已报道具有母源突变效应的小鼠基因超过 30 个, 它们的功能涉及雌雄原核的融合、母源产物的清除、合子基因组激活、卵裂、胚胎致密化等。

斑马鱼产卵数目大、胚胎体外发育易于观察, 因而是研究母源因子作用的优良脊椎动物模式系统. 20世纪 90 年代初在斑马鱼上进行的大规模化学诱变研究, 产生了数千个合子突变品系, 其中也包括少量的母源突变体, 如第一个斑马鱼母源突变品系janusm55. 21世纪初, 下面两个实验室专门开展了母源隐性突变体的筛选. Christiane Nusslei- Volhard实验室将诱变后获得的 F1 雌鱼进行孤雌生殖, 观察纯合成年雌鱼所产卵受精后的胚胎发育, 从而鉴定出了 14 个母源基因隐性突变体. Marry C. Mullins实验室通过诱变后四代筛选的方法, 鉴定到 68 个母源基因隐性突变体.

近几年来多个斑马鱼母源隐性突变体的突变基因已被鉴定出来, 对其作用机制也有较多的了解。这篇文章主要介绍了这方面的内容。文章从获得母源突变体的方法、母源因子调控卵母细胞的极性、母源因子调控卵子的激活、母源因子调控卵裂、母源因子调控合子基因的激活、母源因子调控背腹轴线的确立和母源因子调控中内胚层的诱导几个方面展开论述。

文章指出卵母细胞中储存的 mRNA 及蛋白质调控卵子自身的成熟及受精后胚胎的早期发育, 包括卵母细胞的极性、卵子的激活、早期细胞分裂、母源 mRNA 的清除、合子基因转录激活以及胚层的形成和分化、 轴线的建立等. 然而, 脊椎动物卵子含有高达数千个基因的 mRNA, 但目前通过遗传学方法获得的母源突变体品系非常有限, 使得我们尚无法确定绝大部分母源因子在胚胎发育中的作用.

主要原因在于, 一是大部分母源基因既在卵子发生过程中表达、也在胚胎合子基因组转录激活后表达,如果缺少其合子表达产物的纯合突变体胚胎是致死的, 就很难获得纯合突变的雌性成年动物; 二是某些基因的纯合突变雌性动物可能不能正常形成原始生殖细胞或在卵子发生的早期出现障碍, 导致无法形成成熟的卵母细胞; 三是不同母源基因的产物在功能上冗余, 仅突变一个基因不能产生可观察到的表型. 要克服获得母源突变品系的这些困难, 必须发展新的、高效的技术途径, 如直接在早期卵子同时剔除某个基因的两个等位基因或有效地干涉其表达产物的功能.

此外, 相比体细胞中的研究, 目前对卵子中母源因子的相互作用及信号转导机制的了解还非常少, 有待探索的相关内容还很多. 人类不孕、流产、胎儿早产以及出生缺陷和先天性疾病可能涉及母源基因的缺陷. 目前已发现的母源因子在多种生物中其功能具有保守性, 因此在模式动物上阐明母源因子的功能, 将为了解人类生育障碍和先天性疾病的发生机制和诊治提供重要线索.

原文检索：

胥鹏飞, 孟安明等. 斑马鱼母源因子在胚胎发育中的作用. 中国科学: 生命科学, 2014, 44: 954–964
Xu P F, Meng A M. Maternal ractors regulate embryonic development in zebrafish. SCIENTIA SINICA Vitae, 2014, 44: 954–964, doi: 10.1360/052014-138