庄小威eLife：轴突周期性膜骨架的发展机制

肌动蛋白、血影蛋白和相关分子形成了轴突中的周期性亚膜晶格结构，但是这种膜骨架是如何发展而来，为什么它倾向于在轴突中形成，尚不明确。2014年12月23日，哈佛大学华人女学者庄小威在国际著名学术期刊《eLife》发表的一项最新研究成果，阐述了这种晶格结构的发展机制。

　　

生物通报道：肌动蛋白、血影蛋白和相关分子形成了轴突中的周期性亚膜晶格结构，但是这种膜骨架是如何发展而来，为什么它倾向于在轴突中形成，尚不明确。2014年12月23日，哈佛大学华人女学者庄小威在国际著名学术期刊《eLife》发表的一项最新研究成果（题为“Developmental mechanism of the periodic membrane skeleton in axons”，阐述了这种晶格结构的发展机制。

本文通讯作者庄小威为华裔生物物理学家、美国国家科学院院士、哈佛大学化学与化学生物、物理学双聘教授，创办有庄小威实验室，同时也是霍华德•休斯医学研究所的研究员，中科大“大师讲席”教授。庄教授早年毕业于中国科技大学少年班，34岁的时候就成为了哈佛大学正教授，并入选了2013年公布的84位新晋美国科学院院士名单，她的当选刷新了最年轻美国科学院华人院士的纪录，可谓是传奇式人物。美国科学院院士庄小威：庄家有女是奇才

神经元是高度极化的细胞，它们的突触区域可接收突触输入，轴突可传播电信号并将突出输出发送给靶细胞。细胞骨架蛋白对于保持神经元极性非常重要。例如，肌动蛋白和微管对于轴突的生长和稳定、信号到特定神经突的输送以及突触的稳定和可塑性，是必不可少的。在神经突尖端的肌动蛋白的瞬态去稳，足以诱导树突变成轴突。

αII和βII血影蛋白在轴突中非常丰富。据了解，血影蛋白对于提高轴突机械稳定性和保护它们免于机械应力、保持突触前末梢稳定性和维持轴突中特异性膜结构域，是非常重要的。缺乏αII或βII血影蛋白的小鼠在胚胎期就会死亡，凸显了这些蛋白质的重要功能。血影蛋白也被证明在人类神经系统疾病中发挥一定的作用。

最近，研究人员在哺乳动物神经元轴突中发现了一个周期性亚膜晶格结构，由肌动蛋白、血影蛋白和其他相关分子构成。在这种膜骨架中，肌动蛋白微丝形成一个环状结构，环绕轴突的周围。这些肌动蛋白沿着轴突轴均匀分布，间隔大约190nm，表现出明显的长距秩序排列。在环上的肌动蛋白微丝覆盖有内收蛋白。相邻的肌动蛋白环由血影蛋白连接，可能以αII-βII-血影蛋白异四聚体的形式，因为有研究观察到，周期性βII血影蛋白环与肌动蛋白-内收蛋白环沿轴突相间分布，因此观察到的190nm间隔与血影蛋白四聚体的长度是相匹配的。

这种类似一维的、周期性的晶格结构的超微组织，不同于以往所观察到的，二维多边形膜骨架结构存在于红血细胞中，而一种红血球样的多边形膜骨架被发现存在于果蝇神经肌肉接点的轴苏端中。有趣的是，这种周期性结构偏向于在轴突中形成，树突中的肌动蛋白主要采取长丝（在树突轴上延伸）的形式。在缺乏β血影蛋白或携带β血影蛋白突变体的秀丽隐杆线虫（C elegans）中，在动物运动期间轴突更容易断裂，并表现出受损的触觉，从而表明这种结构可能对于轴突机械稳定性和感知机械刺激是非常重要的。这种周期性的晶格也通过放置重要的膜蛋白（例如电压门控钠通道），将轴突膜组织成一种周期性分布。

然而，这种高度规则性的膜骨架结构在轴突中是如何发展起来，它的形成是如何调控的，尚不清楚。例如，目前还不清楚周期性晶格是发生在轴突分化的早期阶段还是晚期阶段。虽然先前发现的、对于轴突分化很重要的蛋白质因子，倾向于富集在轴突的生长锥部位，并在此发挥作用，但是，肌动蛋白-血影蛋白晶格是否也在轴突的远端部分启动？或者相反是在细胞体附近的近侧区首先形成？目前尚不明确。而且，轴突（而不是树突）中这种周期性结构的特异性形成的调控机制，仍然是个谜。

在这项研究中，研究人员解决了这些关于“这个新发现的神经结构如何发展”的重要问题。他们发现，周期性膜骨架开始于轴突分化早期。这些晶格结构起源于邻近细胞体的轴突区域，并传播到轴突的末端部位。通过招募其他组件，晶格结构进一步成熟，并且成熟的膜骨架是高度稳定的。

研究还发现，多个分子因素在这一结构形成的调控过程中发挥作用。晶格结构依赖于完整的微管。βII血影蛋白在轴突中的局部高浓度，是轴突中晶格结构特异性形成的关键决定因素，人为地增加树突中βII血影蛋白的浓度，足以诱导树突中周期性晶格结构的形成。

值得注意的是，锚蛋白B对于βII血影蛋白在神经突中的极化分布非常重要；在锚蛋白B敲除小鼠中，βII血影蛋白均匀地分布在轴突和树突中，在树突和轴突中产生一种高度规则的、周期性的膜骨架。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Developmental mechanism of the periodic membrane skeleton in axons
Abstract: Actin, spectrin and associated molecules form a periodic sub-membrane lattice structure in axons. How this membrane skeleton is developed and why it preferentially forms in axons are unknown. Here, we studied the developmental mechanism of this lattice structure. We found that this structure emerged early during axon development and propagated from proximal regions to distal ends of axons. Components of the axon initial segment were recruited to the lattice late during development. Formation of the lattice was regulated by the local concentration of βII spectrin, which is higher in axons than in dendrites. Increasing the dendritic concentration of βII spectrin by over-expression or by knocking out ankyrin B induced the formation of the periodic structure in dendrites, demonstrating that the spectrin concentration is a key determinant in the preferential development of this structure in axons and that ankyrin B is critical for the polarized distribution of βII spectrin in neurites.