Cell杂志最受关注十篇文章（12月）

　　

生物通报道：Cell创刊于1974年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前十名下载论文为：

Hallmarks of Cancer: The Next Generation
Hanahan et al.DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013
Cell, Vol. 144, Issue 5

这篇综述性文章的重要性可从其长期占据榜单中窥见一斑：Weinberg教授继之前的癌症综述后，又发表了一篇升级版综述——Hallmarks of Cancer: The Next Generation，这篇同样也是与Douglas Hanahan合作的论文长达29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展，包括细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等等，并且将原有的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个，这十个特征分别是：

自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）；抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）；抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)；潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)；持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)；组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)；避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)；促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）； 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）；基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。

Development and Applications of CRISPR-Cas9 for Genome Engineering
Hsu et al.
Cell, Vol. 157, Issue 6

麻省理工学院的张锋（Feng Zhang）博士发表的综述文章，文章指出上世纪70年代开发出重组DNA技术标志着一个生物学新时代的开始。第一次，分子生物学家们获得了操控DNA分子的能力，使得研究某些基因以及利用它们来开发出新型的医学和生物技术变为可能。近年来，基因组工程学技术取得的进展引发了一场生物研究新革命。不再是在脱离基因组的背景下研究DNA，研究人员现在可以在几乎所有选择的生物体中直接编辑或是调控DNA序列的功能，使得他们能够阐明系统水平上基因组的功能组织，并鉴别出因果遗传变异。

广义上讲，基因组工程学就是指对基因组，它的环境（例如表观遗传标记），或它的输出信号（例如转录本）进行靶向修饰的过程。能够在真核生物，尤其是哺乳动物细胞中轻易及有效地做到这一点，为改变基础科学、生物技术和医药带来了极大的希望。

Single-Cell Phenotyping within Transparent Intact Tissue through Whole-Body Clearing
Yang et al.
Cell, Vol. 158, Issue 4

科学家最近制造出了全身透明的老鼠，这是医学界首次能让整个动物的躯体透明化。这一成果将有助于观察癌细胞在机体内的扩散，进行更加准确的临床诊断和疾病监测。

鼠等生物的内部器官不透明是因为机体内各种组织里的脂类对光有很强的散射性，光线不能深入组织。脂类对细胞和组织的结构很重要，如果单独去除脂类，那么组织的结构就会被破坏。为解决这个问题，他们开发出一种叫做“原位灌注形介质释放（PARS）”的技术，其关键在于引入水凝胶并维持组织的结构。

此前研究已利用这种技术有效地使老鼠大脑变透明。在新实验中，他们先让老鼠安乐死，然后利用老鼠血液循环系统灌注水凝胶溶液，使其与体内蛋白结合，替换组织内的脂类。当脂类被清除后，其细胞和组织不但变得透明，而且它们的结构也被有效保存下来。不过，这一技术只能令内部器官透明，并不适用于骨头。

Multiplatform Analysis of 12 Cancer Types Reveals Molecular Classification within and across Tissues of Origin
Hoadley et al.
Cell, Vol. 158, Issue 4

癌症基因组图谱研究（Cancer Genome Atlas，TCGA）项目组公布了一项癌症基因组最大规模研究结果，研究人员在多个基因组技术平台上分析了超过3500个肿瘤，从中发现了一种能区分癌症的新方法。

研究人员采用6种不同的TCGA“平台技术（platform technologies）”，分析了12种不同肿瘤类型样品的DNA，RNA和蛋白，希望能从中发现不同类型的肿瘤如何相互区分。

研究结果表明相对于癌症起源的组织类型，如乳房肾脏、膀胱等，相同癌症起源的细胞类型具有更多分子和遗传上的相似性。

Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors
Takahashi et al.
Cell, Vol. 126, Issue 4

这篇是干细胞研究领域的经典文章，到目前为止，能够树立具有分化成构成身体各式各样细胞之分化万能性之细胞来源，主要为来自于胚盘胞期之内部细胞块所培养而成之胚胎干细胞，或是由胚胎干细胞和体细胞所融合之细胞，抑或是由生殖细胞培养而得之细胞。然而，iPS细胞的制作，是首度没有使用受精卵或是胚胎干细胞而创造出具有万能分化能力之干细胞。

在理论上，具有万能分化性之细胞，可以经过基因诱导分化之手段，使其分化成为身体中所有之组织与器官。如果使用人类病患自身细胞所创造出之iPS细胞，则培养出之组织或是器官作为移植回原患者身体内时，将可避开自身免疫系统之攻击之难题。另一方面，以往人类胚胎干细胞所产生之道德伦理问题，也可以取得根本的解决方式。因此，iPS细胞可成为再生医学中，备受注目之重要的细胞来源。

除了再生医学之应用之外，利用患者本身之细胞所形成之iPS细胞，将其做特定细胞诱导分化后，可以成为良好之人类细胞研究材料，解决以往人类组织细胞索取上之困难点，也可以成为研究致病机转之良好研究材料。另外，由于由患者本身体细胞得来，可以获得具有“个别性”、“专一性”之细胞材料，可以针对药剂或是成为毒性评估的最佳平台。一方面也提供为转译医学之最佳测试材料。也因此，iPS细胞的制作与发现，也成为医学、药学或是食品等之安全实验平台。

The structure and regulation of human muscle α-actinin

来自维也纳大学和伦敦国王学院（KCL）的研究团队经过八年努力，阐明了一个基础肌蛋白的分子结构和调控机制。将有助于改进相关疾病的治疗。

绝大多数动物依靠肌肉才能行动，而肌肉的最小功能单位是肌小节。肌小节主要由肌动蛋白和肌球蛋白纤维组成。肌肉收缩不仅依赖于这些纤维的彼此滑动，还需要肌动蛋白纤维锚定在Z盘（Z-discs）上。α辅肌动蛋白（α-actinin）是Z盘的主要蛋白，它还负责锚定另一个蛋白titin。Titin确保肌小节的肌动蛋白和肌球蛋白纤维正确定位，并在肌肉活动结束后将肌小节调节到原始长度。

研究显示，α辅肌动蛋白由头部、颈部和杆状主体组成，两个α辅肌动蛋白会形成对称的复合体，看上去有点像意大利螺旋面。蛋白的头部负责结合肌动蛋白，而杆状主体末端的L形部件与另一个分子的颈部互作。这种结构不仅能同时结合肌动蛋白和titin，还将它们锚定在Z盘上。

Resetting Transcription Factor Control Circuitry toward Ground-State Pluripotency in Human
Takashima et al.
Cell, Vol. 158, Issue 6

来自欧洲分子生物学室验室等处的研究人员解决了一个干细胞生物学领域长期以来的一大难题，研究者成功地将人类多能性干细胞成功回复到了最原始的状态。

这项研究中，研究者使用了一种新技术，利用重编程的方法研究人员表达了两个不同的基因：NANOG和KLF2，这两个基因可以使得细胞复位，随后研究者通过抑制细胞中的特殊生化路径来维持住细胞当前的状态，这样这种细胞就可以分化成为任意的成体细胞类型，并且在遗传性状上和正常细胞一样。研究者Paul说道，我们需要揭示人类和小鼠多能性细胞的产生来源，通过对转录数据的相关分析我们就可以将复位的人类细胞同小鼠的胚胎细胞进行对比，并发现其二者的共性。

这项研究成功实现了将人类多能性干细胞复位使其进入原始的状态，这些细胞就可以进入最起始的位置来形成人类胚胎的不同组织，研究人员希望该研究可以帮助他们揭开人类机体早期发育的生物学机制，该研究同时也为开发再生医学的生物材料提供了帮助。干细胞复位或许是人类干细胞研究和应用的一大亮点，对于开发针对特殊细胞的药物筛选技术及再生组织疗法的开发都具有一定的意义。

Remote Control of Gene Function by Local Translation
Jung et al.
Cell, Vol. 157, Issue 1

一种蛋白的亚细胞位置对于其功能来说至关重要，越来越多的研究表明，mRNA的定位是调控蛋白位置的一个进化上保守的作用机制。要想了解这些作用元件之间的相互作用关系，以及对于基础生物学功能，以及疾病发生的病理学原因，掌握基因功能的远程调控机制，必不可少。

近期来自剑桥大学的几位学者就以“Remote Control of Gene Function by Local Translation”为题，探讨了基因功能远程调控研究领域的一些重要进展，以及基因功能空间调控的即时机制。

在人类和其他生物细胞中，只有一部分的基因在特定的时间处于活化状态，这很大程度上取决于生命的阶段以及细胞的特定职责。细胞利用不同的分子机制来根据需要协调基因激活和失活。遮盖基因阻止其激活或是暴露它们以供利用，都是科学家们希望能深入了解的方面。

A Glimpse of Structural Biology through X-Ray Crystallography

X射线晶体学技术是人们了解原子世界的利器，人们通过这一技术获得了许多重要的生物学结构。在晶体学技术百年诞辰之际，Cell杂志发表了清华大学施一公教授的前沿文章。这篇综述性文章全面介绍了X射线晶体学技术和结构生物学的历史和现状，读者现在可以在Cell网站免费获取全文。

1914年，德国科学家Max von Laue因为发现晶体中的X射线衍射现象，获得了诺贝尔物理学奖，这一发现直接催生了X射线晶体学。从那以后，研究者们用这一衍射技术解析了大量复杂分子的晶体结构，从简单的矿物、高科技材料（如石墨烯）到病毒等生物学结构。

自1957年确定了肌红蛋白的结构以来，X射线晶体学技术就成为了结构生物学的重要工具，为人们不断揭示生命的奥秘。这一技术不仅增进了我们对细胞的认识，还大大推动了现代医学的发展。

这篇文章首先从结构生物学的角度，回顾了X射线晶体学技术的发展简史。随后，施一公教授以蛋白激酶和膜整合蛋白为例，阐述了结构生物学的发展和现状，探讨了技术发展带来的影响并对未来进行了展望。

Transkingdom Control of Microbiota Diurnal Oscillations Promotes Metabolic Homeostasis

倒时差带给你的可能不止是哈欠连天和黑眼圈——以色列的一项最新研究表明，人类和小鼠肠道内的菌群会受到宿主生物钟的影响，宿主生物钟的紊乱会左右肠道细菌的丰度变化，进而提高出现肥胖和代谢问题的风险。

肠道菌群组成的变化可能是造成人体代谢问题的又一因素。这些结果为开发有针对性的益生菌和抗菌药物疗法提供了借鉴意义。未来的研究需要进一步关注昼夜节律偏差对肠道菌的影响。此外，研究者表示，在研究人类和动物体内微生物组成的时候，也应该考虑肠道菌群的昼夜变化。

（生物通：万纹）